Manual de Antibióticos. El ABC para elegir el medicacamento antibacteriano correcto
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Las oxazolidinonas constan de dos antibióticos aprobados en la actualidad: linezolid
y tedizolid. A diferencia de varios de los medicamentos explicados hasta ahora, que
se aislaron de bacterias u hongos, las oxazolidinonas son compuestos por completo
Linezolid y tedizolid tienen excelente actividad contra la mayoría de las bacterias
grampositivas aerobias, incluidos los estafilococos resistentes a la meticilina, S.
pneumoniae resistente a la penicilina y enterococos resistentes a la vancomicina
(Tabla 6-14). También tienen actividad in vitro contra algunas bacterias
gramnegativas aerobias, anaerobias y atípicas, pero en la actualidad no se utilizan
para tratar infecciones causadas por estos organismos. El linezolid y el tedizolid están
disponibles tanto en formulación oral como intravenosa, y alcanzan concentraciones
séricas altas similares cuando se administran por cualquiera de estas rutas. El
tedizolid tiene la ventaja de poder dosificarse una vez al día.
La estructura del linezolid consiste en un núcleo oxazolidinona que se ha modificado
en varios sitios (Fig. 6-10). Al unirse a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano
evita la unión de esta subunidad con la subunidad 30S, con lo que bloquea el
ensamblaje del ribosoma. También inhibe la síntesis proteica al evitar la formación
del primer enlace peptídico del péptido naciente. Aunque del linezolid es un nuevo
fármaco que no se encuentra en la naturaleza y su estructura es única entre los
antimicrobianos, ya se ha detectado resistencia al mismo, la cual es consecuencia de
una sola mutación de aminoácido dentro del gen que codifica una porción del
ribosoma bacteriano. Es interesante señalar que algunos bacilos gramnegativos
aerobios como Escherichia coli tienen resistencia intrínseca contra linezolid debido a
que producen bombas de eflujo activas contra este compuesto.
La estructura del tedizolid es similar a la de linezolid, excepto por la adición de un
anillo D en el lado izquierdo y un grupo hidroximetil en lugar del grupo acetamida en
el lado derecho (Fig. 6-10). El anillo D adicional permite una unión más estrecha con
el ribosoma bacteriano y el grupo hidroximetil evita el obstáculo estérico por algunas
modificaciones ribosomales que impiden la unión del linezolid. El resultado neto es
que tedizolid es más potente y un poco más activo contra cepas resistentes que el
Tabla 6-14 Actividad antimicrobiana del linezolid
Bacterias grampositivas Streptococcus pyogenes
Estreptococos del grupo viridans
Figura 6-10. Estructura del linezolid.
En general las oxazolidinonas se toleran bien. Como la mayoría de los antibióticos,
causan síntomas gastrointestinales, incluidos náusea, vómito y diarrea.
Trombocitopenia, anemia y leucopenia ocurren con relativa frecuencia, pero son
reversibles. El tedizolid puede relacionarse con menos de estas toxicidades que el
linezolid. Estos medicamentos no deben administrarse con inhibidores de la
monoaminooxidasa (MAO) y deben utilizarse con precaución con inhibidores del
receptor de serotonina, ya que esta combinación puede provocar síndrome
serotoninérgico, el cual consiste en fiebre, agitación, cambios del estado mental y
Las oxazolidinonas son una adición importante al armamento antimicrobiano.
Estos fármacos tienen excelente actividad contra bacterias grampositivas aerobias,
incluidas muchas de las resistentes a otros antibióticos.
27. El linezolid tiene excelente actividad contra bacterias grampositivas resistentes,
como estafilococos resistentes a __________ y enterococos resistentes a
28. Este medicamento se une __________ a de la bacteria e inhibe la síntesis
29. Comparado con el linezolid, el tedizolid tiene la ventaja de dosificarse _________
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La nitrofurantoína es un medicamento antiguo comercializado en un inicio en 1953.
Pertenece a un grupo de compuestos denominados nitrofuranos (Fig. 6-11). Debido a
que la nitrofurantoína sólo logra concentraciones bajas en sangre, pero se concentra
en la orina, se ha utilizado casi de modo exclusivo para el tratamiento de la cistitis
aguda. No se recomienda para pielonefritis debido a que es común que estas
infecciones se relacionen con bacteriemia. El mecanismo de acción de la
nitrofurantoína aún no se ha caracterizado del todo, pero puede unirse a los ribosomas
e inhibir la traducción. Esto, a su vez, puede afectar de manera adversa el
metabolismo de los carbohidratos dentro de las bacterias. La nitrofurantoína tiene
actividad contra los organismos comunes causantes de infecciones de vías urinarias,
que incluyen bacterias gramnegativas aerobias (excepto Proteus spp. y P.
aeruginosa) y bacterias grampositivas aerobias, como enterococos y Staphylococcus
saprophyticus (Tabla 6-15). La aparición de resistencia ha sido rara, lo cual ha
contribuido a su longevidad. La nitrofurantoína sólo se encuentra disponible como
El uso de nitrofurantoína se ha vinculado con varias reacciones adversas, que
incluyen náusea, vómito, exantema, reacciones de hipersensibilidad pulmonar y
neumonitis intersticial, hepatitis, anemia hemolítica y neuropatía periférica.
La nitrofurantoína es un antibiótico “nicho” con excelente actividad contra
muchas de las bacterias causales frecuentes de cistitis aguda. No alcanza niveles
terapéuticos activos en tejidos corporales fuera de las vías urinarias y no debe
utilizarse para tratar otros tipos de infecciones.
30. La nitrofurantoína tiene excelente actividad contra numerosas bacterias
__________ aerobias y bacterias __________, causas frecuentes de cistitis aguda.
31. La nitrofurantoína no alcanza concentraciones __________ elevadas, por lo que
no debe utilizarse para tratar infecciones sistémicas ni pielonefritis.
32. A pesar de haberse usado por décadas, ha emergido muy poca __________ a
Figura 6-11. Estructura de la nitrofurantoína.
Tabla 6-15 Actividad antimicrobiana de la
Bacterias grampositivas Staphylococcus saprophyticus
Bacterias gramnegativas La mayoría de Enterobacteriaceae
aSólo en el contexto de cistitis aguda.
minocycline revisited. Med Clin North Am. 2006;90:1089–1107.
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Disease. 7th ed. Philadelphia, PA: Churchill Livingstone/Elsevier; 2010:515–520.
“Lo que hizo del esfuerzo naval francés algo tan formidable fue su
excelente almirante, Jean de Vienne, cuyo objetivo era controlar El
Canal y evitar la llegada de refuerzos ingleses a Guyena y
—La guerra de los cien años, Desmond Seward
En la batalla entre los invasores bacterianos y la respuesta inmunitaria humana es
común que la superioridad en número sea crucial. Las bacterias tienen una ventaja al
respecto debido a que son capaces de dividirse con rapidez; en cierto sentido se
refuerzan de forma constante mediante una replicación veloz. Varios antibióticos
bloquean la llegada de estos refuerzos al inhibir la replicación del ADN bacteriano y,
de este modo, la multiplicación bacteriana. En las secciones siguientes se explican
estos antimicrobianos a detalle.
Las sulfas son muy antiguas y datan de inicios del siglo XX. Por ello, esta clase de
antibióticos es anterior a las penicilinas. En esta sección se explican dos miembros de
conjunto con la eritromicina para tratar la otitis media en niños.
Como su nombre lo sugiere, trimetoprim-sulfametoxazol en realidad es una
combinación de dos antimicrobianos: trimetoprim y sulfametoxazol. El trimetoprim
no es una sulfa, pero actúa en la misma ruta general que estos medicamentos. No es
tan antiguo como las sulfas, aunque se originó entre las décadas de 1950 y 1960. Sin
embargo, el gran avance en el desarrollo de trimetoprim-sulfametoxazol fue cuando,
en 1968, se descubrió que estos dos medicamentos tienen actividad potente cuando se
utilizan combinados. Durante los últimos 30 años trimetoprim-sulfametoxazol se ha
empleado para tratar diversas infecciones bacterianas.
La trimetoprim-sulfametoxazol inhibe el crecimiento bacteriano al impedir la
síntesis de tetrahidrofolato (THF), la forma activa del ácido fólico. El THF es un
cofactor esencial para las rutas metabólicas que generan desoxinucleótidos, los
bloques de construcción del ADN (Fig. 7-1). El sulfametoxazol lo hace al imitar al
para-aminobenzoato (PABA), con lo que inhibe a la enzima dihidropteroato sintasa
de modo competitivo, enzima que, en condiciones normales, incorpora PABA a la
ruta sintética de THF (Figs. 7-1 y 7-2). Por otra parte, el trimetoprim es un análogo
estructural de dihidrofolato, con lo que inhibe la dihidrofolato reductasa, la cual es
necesaria para convertir dihidrofolato en THF (Figs. 7-1 y 7-3). Por lo tanto, estos
dos antibióticos inhiben distintas etapas de la misma ruta y, así, bloquean la
producción de compuestos esenciales para el crecimiento bacteriano mientras
disminuyen la probabilidad de que se desarrolle resistencia bacteriana. No obstante,
la emergencia de cepas resistentes ha limitado el uso de trimetoprim-sulfametoxazol.
Las bacterias se vuelven resistentes a ambos medicamentos al producir formas
alteradas de sus enzimas blanco, las cuales no se inhiben por los antibióticos, o por
cambios en la permeabilidad que evitan la acumulación de los antibióticos dentro de
las bacterias. Algunas cepas sobreproducen PABA que, a concentraciones elevadas,
es capaz de competir con éxito con sulfametoxazol por la dihidropteroato sintasa, lo
cual provoca resistencia al sulfametoxazol.
El trimetoprim-sulfametoxazol tiene actividad contra una amplia gama de
bacterias aerobias, tanto grampositivas como gramnegativas (Tabla 7-2). Sin
embargo, como podría esperarse con un medicamento de uso extenso durante tanto
tiempo, muchas de las cepas que eran intrínsecamente susceptibles ahora presentan
resistencia adquirida. Aun así, numerosos estreptococos y estafilococos son
susceptibles a esta combinación farmacológica, del mismo modo que Listeria
monocytogenes. Algunas cepas de Enterobacteriaceae como Escherichia coli,
Salmonella spp. y Shigella spp. también son susceptibles, al igual que algunas cepas
de Haemophilus influenzae. Los anaerobios y las bacterias atípicas tienden a ser
resistentes a trimetoprim-sulfametoxazol. Esta combinación está disponible tanto en
formulación oral como parenteral. Cuando se administran por vía oral, ambos
medicamentos se absorben bien, y las concentraciones séricas son similares a las
obtenidas con la aplicación intravenosa (IV).
Medicamentos parenterales Medicamentos orales
Trimetoprim-sulfametoxazol Trimetoprim-sulfametoxazol
Sulfisoxazol (con eritromicina)
Figura 7-1 Inhibición de la síntesis de tetrahidrofolato por trimetoprim-sulfametoxazol.
Figura 7-2 La estructura del sulfametoxazol es similar a la del ácido para-aminobenzoico.
Figura 7-3 La estructura del trimetoprim es similar a la del ácido dihidrofólico.
Tabla 7-2 Actividad antimicrobiana de las sulfas
Bacterias grampositivas Algunos Streptococcus pneumoniae
Bacterias gramnegativas Algunos Haemophilus influenzae
La dapsona es una segunda sulfa utilizada en la actualidad. Su estructura se
relaciona con la del sulfametoxazol (Fig. 7-4) y actúa a través del mismo mecanismo.
No obstante, su espectro de actividad es muy distinto. El uso de la dapsona como
antibiótico se limita al tratamiento de la lepra, enfermedad causada por
Mycobacterium leprae (Tabla 7-2).
Figura 7-4 Comparación entre las estructuras de sulfametoxazol y dapsona.
Las sulfas fueron los primeros medicamentos antibacterianos utilizados en Estados
Unidos. En 1935 la sulfacrisoidina se usó para tratar a una niña de 10 años de edad
con meningitis causada por Haemophilus influenzae. El padre de la paciente, un
médico, había escuchado hablar sobre el éxito de esta sulfa para tratar infecciones
bacterianas en Alemania. Por ello preguntó si era posible obtener sulfacrisoidina
para tratar a su hija. Esto se llevó a cabo, pero, por desgracia, la terapia falló y la
Carithers HA. The first use of an antibiotic in America. Am J Dis Child. 1974;128:207–211.
Debido a que las células humanas no sintetizan ácido fólico carecen de
dihidropteroato sintasa, el objetivo del sulfametoxazol. Las células humanas sí
contienen dihidrofolato reductasa, que se utiliza para reciclar THF en dihidrofolato,
pero el trimetoprim es 50 000 a 100 000 veces más activo contra la enzima bacteriana
vincula con eventos gastrointestinales, así como con fiebre, exantema (que incluye
síndrome de Stevens-Johnson), leucopenia, trombocitopenia, hepatitis e
hiperpotasiemia. Por razones que no son claras, los individuos infectados con VIH
presentan propensión particular a la toxicidad por trimetoprim-sulfametoxazol. La
dapsona tiene efectos adversos similares y, además, se ha relacionado con hemólisis y
Las sulfas son antibióticos muy antiguos que se utilizan con frecuencia en la
actualidad. El trimetoprim-sulfametoxazol se emplea para tratar algunas infecciones
causadas por bacterias aerobias tanto gramnegativas como grampositivas. La dapsona
es el medicamento de elección para la lepra.
Algunas bacterias, como las células humanas, son capaces de captar ácido fólico de
su entorno, por lo que no necesitan sintetizar este factor. Por ejemplo, los
enterococos se inhiben por trimetoprim-sulfametoxazol cuando se cultivan en
medios de laboratorio, los cuales no contienen ácido fólico. No obstante,
trimetoprim-sulfametoxazol no es útil para tratar infecciones enterocócicas debido
a que estas bacterias son capaces de usar el ácido fólico presente en el cuerpo
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1. El trimetoprim y el sulfametoxazol son antibióticos que no se relacionan de modo
estructural entre sí, aunque ambos inhiben la síntesis de __________.
2. Esta combinación de antibióticos tiene actividad contra algunas bacterias aerobias
3. Los individuos infectados con _________ son en particular propensos a presentar
toxicidad por trimetoprim-sulfametoxazol.
4. El uso antibacteriano primario de la dapsona es el tratamiento de _________.
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Las quinolonas, como las penicilinas, son un grupo de antibióticos resultado de la
serendipia saborizada con una dosis saludable de diseño farmacológico racional. El
descubrimiento de esta clase de antimicrobianos puede rastrearse a la observación de
que un subproducto generado durante la síntesis de cloroquina, un compuesto
antipalúdico, poseía actividad modesta contra bacterias gramnegativas. La
modificación subsecuente de este compuesto ha dado paso a fármacos con potente
actividad contra bacterias aerobias tanto gramnegativas como grampositivas, e
incluso algunas bacterias anaerobias. El amplio espectro de actividad y la elevada
absorción cuando se administran han provocado que las quinolonas se conviertan en
los antibióticos utilizados con mayor asiduidad hoy en día. De las quinolonas,
ciprofloxacina, levofloxacina, ofloxacina, moxifloxacina y gemifloxacina son las
prescritas con mayor frecuencia (Tabla 7-3). La gemifloxacina ya no está disponible
Todas las quinolonas disponibles en el mercado poseen una estructura central de
doble anillo (Fig. 7-5). Durante la modificación de este núcleo se descubrió que la
adición de flúor reforzaba su potencia y, como resultado, esta alteración se ha
incorporado a todas las quinolonas empleadas en la actualidad. Por esta razón, tales
medicamentos se denominan fluoroquinolonas para distinguirlos de los más antiguos,
como el ácido nalidíxico, que carece de flúor.
Las quinolonas funcionan al inhibir dos topoisomerasas, enzimas bacterianas que
regulan el superenrollamiento del ADN. Estas topoisomerasas se denominan ADN
girasa y topoisomerasa IV. Las quinolonas estabilizan el complejo que se forma entre
las topoisomerasas y el ADN en la etapa de rotura de la hebra de ADN, pero antes de
la religadura, lo cual provoca la acumulación de roturas de la doble hebra en el
cromosoma. Estas roturas causan la detención de la maquinaria de replicación del
ADN, lo cual ocasiona la inhibición de la síntesis de ADN y, con ello, la muerte
La resistencia a las quinolonas se produce por mutaciones espontáneas que
ocurren en regiones específicas de los genes que codifican para ADN girasa y
topoisomerasa IV. Por desgracia, una sola mutación en uno de estos genes suele ser
suficiente para reducir la sensibilidad a las quinolonas de manera significativa. Las
bacterias con dicha mutación son más capaces de sobrevivir a la presencia de las
quinolonas, lo que con el tiempo les permite realizar mutaciones secundarias para
incrementar la resistencia a las quinolonas. Con el tiempo emergen bacterias con
mutaciones específicas tanto en los genes de ADN girasa como en los de
topoisomerasa; dichas bacterias son muy resistentes a las quinolonas. Debido a que
una sola mutación es capaz de iniciar este proceso no es sorprendente que la
resistencia a las quinolonas sea un factor limitante para el uso de estos fármacos. Un
segundo mecanismo de resistencia es la sobreexpresión de bombas de eflujo en
algunas bacterias. Puesto que estas bombas de eflujo tienden a exportar distintos
antibióticos, además de las quinolonas, esto puede provocar resistencia cruzada entre
quinolonas y otras clases de antibióticos. Un tercer mecanismo es la producción de
factores que protegen a la ADN girasa y la topoisomerasa IV contra su unión a las
Medicamentos parenterales Medicamentos orales
Figura 7-5 Estructura central de las quinolonas.
Las quinolonas tienen amplia actividad contra diversas bacterias (Tabla 7-4). Su
fortaleza es su actividad contra bacterias gramnegativas aerobias. En general son muy
activas contra la mayoría de los miembros de Enterobacteriaceae, Haemophilus spp.
y Neisseria spp. También son eficaces contra algunos estafilococos y estreptococos,
numerosas bacterias atípicas e incluso algunas micobacterias.
La ciprofloxacina es una de las fluoroquinolonas más antiguas que aún se utilizan.
Como muchas de las fluoroquinolonas, contiene un derivado piperazina en la cadena
lateral R1, el cual refuerza en gran medida su actividad contra bacterias
gramnegativas aerobias (Fig. 7-6). (Nótese que la adición de un derivado piperazina a
la estructura central de penicilina produce piperacilina, que también tiene actividad
reforzada contra bacterias gramnegativas.) Es la más potente de las quinolonas contra
bacterias gramnegativas aerobias y es eficaz contra Pseudomonas aeruginosa. Esto se
equilibra con su poca actividad contra bacterias aerobias grampositivas. Por ejemplo,
la ciprofloxacina no debe utilizarse para tratar infecciones graves causadas por
Streptococcus pneumoniae. La ciprofloxacina también es activa contra numerosas
bacterias atípicas y algunas micobacterias.
Tabla 7-4 Actividad antimicrobiana de las
Bacterias grampositivas Algunos Staphylococcus aureus
Estreptococos del grupo viridans
Bacterias gramnegativas Neisseria spp.
Algunas Pseudomonas aeruginosa
Bacterias anaerobias Algunos Clostridia spp.
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