11 avaliaram, durante 90 dias, os efeitos adversos

gastrintestinais da administração de carprofeno, etodolaco, flunixino meglumine, cetoprofeno e meloxicam em cães. Os

autores concluíram que o carprofeno causou menos efeitos adversos gastrintestinais após 90 dias de administração contínua

quando comparado aos outros AINE. Já o meloxican causou a presença de sangue oculto nas fezes no 18

o dia de

tratamento. Na opinião dos autores, o carprofeno é mais seguro do que o meloxican para uso crônico em cães com câncer.

Observaram­se sérias alterações gastrintestinais, refletidas por sinais clínicos como vômito e diarreia e graves lesões

macro e microscópicas ao exame post mortem, após o uso de meloxicam, durante 16 dias, nas doses de 1 e 2 mg/kg, em

cães. O fato de esses autores terem usado doses 5 a 10 vezes maiores à dose terapêutica sugere um estreito índice

terapêutico para essa substância. De fato, Forsyth et al.

12 observaram, por meio de endoscopia, a presença de lesões

gastrintestinais moderadas em cães tratados com meloxicam, mesmo em doses terapêuticas (0,2 mg/kg).

Em contraste, Jones et al.

13 observaram que existe boa correlação entre a seletividade in vitro e in vivo para o meloxicam

e para o ácido acetilsalicílico, em cães. Nessa pesquisa, o meloxicam preservou a atividade plaquetária e a proteção gástrica

in vivo, enquanto o ácido acetilsalicílico inibiu ambas as funções.

Em outro estudo, foram relatadas complicações graves, como perfuração gastrintestinal e peritonite séptica, após o uso

de meloxicam em cães. Os fatores apontados como possíveis desencadeadores da toxicidade foram a administração de

produtos de uso não veterinário, o uso de doses acima das recomendadas e doenças gastrintestinais ocultas (enterite

linfoplasmacítica ou enterite eosinofílica). É importante ressaltar que, ao fracionar os produtos de uso humano, a mucosa

gástrica fica diretamente exposta ao princípio ativo, podendo ocorrer irritação. Contudo, é provável que a distribuição do

princípio ativo não seja uniforme dentro do comprimido, podendo ocasionar subdosificação ou sobredosificação quando

este é fracionado.

Perante as controvérsias, ainda são necessários estudos que ajudem a esclarecer de forma adequada os riscos do uso do

meloxicam, principalmente ensaios in vivo e estudos clínicos controlados, nos quais possam ser observados os efeitos

desse fármaco quando da administração de doses terapêuticas por tempo prolongado em cães portadores de câncer.

Em gatos, um consenso realizado em 2010 por Sparkes et al.

14 determinou uma dose de meloxicam para uso crônico em

gatos baseada nos estudos de dor secundária à osteoartrose. A recomendação desse consenso permite manter por tempo

prolongado a dose de 0,05 mg/kg VO, dose única diária, em gatos com dor crônica desde que os efeitos adversos sejam

monitorados diariamente por manifestações clínicas e mensalmente por exames bioquímicos e hematológicos. Essa dose é

muito eficaz e indicada para gatos com câncer que necessitem do uso a longo prazo de AINE. Pode­se associar o omeprazol

na dose de 1,0 mg/kg VO diariamente a fim de prevenir gastrite.

O carprofeno apresenta baixo potencial tóxico após uma única administração. A administração de 5 mg/kg VO, durante 6

meses, foi bem tolerada e não houve evidência de toxicidade nem óbitos, em ratos. Nesse particular, doses acima de 2 a 7

mg/kg até por 1 ano foram bem toleradas e não houve sinais de alterações histológicas em cães.

Segundo o fabricante, a taxa de possíveis reações adversas associadas a carprofeno é relativamente baixa,

aproximadamente 0,18%, e os sinais mais frequentes de intolerância ao produto correspondem ao trato gastrintestinal e ao

fígado, podendo ocorrer sem sinais clínicos prodrômicos.

Apesar de os efeitos adversos parecerem incomuns em cães tratados com carprofeno, estes podem ocorrer. Pacientes

com alterações preexistentes (doença renal ou hepática subclínica) podem apresentar exacerbação dos sinais e

descompensação do quadro clínico durante o tratamento com AINE.

As complicações mais frequentemente associadas ao uso do carprofeno incluem distúrbios gastrintestinais (como

anorexia, vômito e diarreia), hepáticos e renais. Com menor frequência, foram relatados distúrbios neurológicos,

comportamentais, hematológicos, dermatológicos e alérgicos. Nesses casos, os pacientes melhoraram com a interrupção da

medicação ou após o tratamento da doença subjacente.

Os casos de alteração hepática associada ao carprofeno podem ser agrupados em cães com enzimas hepáticas

aumentadas, com ou sem evidência de disfunção hepática (animais clinicamente normais nos quais a elevação das enzimas

foi identificada em exames de rotina ou como parte do diagnóstico de outro problema) e cães com evidência de

insuficiência hepática ou falha hepática. Nesse último grupo, os cachorros apresentam vômito, perda do apetite, icterícia e

letargia. Adicionalmente, há evidência clinicopatológica de disfunção hepática, que pode incluir bilirrubina sérica elevada,

testes de função hepática anormais e elevação das enzimas hepáticas. Lesões histopatológicas caracterizadas por necrose

hepatocelular e colestase têm sido relatadas, entretanto essas descrições histopatológicas não são específicas e não há

alterações patognomônicas que caracterizem a lesão hepática associada ao carprofeno.

Aproximadamente 25% dos casos de hepatopatia associada ao carprofeno ocorreram em cães da raça Labrador Retriever.

Contudo, qualquer predisposição racial à hepatotoxicidade por carprofeno não pode se basear nesses dados por várias

razões: o Labrador pode estar superestimado nesses relatos, pois é uma raça muito popular, além de ter predisposição a

apresentar diversos problemas osteoarticulares e é comumente afetada por doença hepática crônica.

Alguns poucos casos de toxicidade renal também foram relatados. Necrose tubular aguda, caracterizada por células

epiteliais no sedimento urinário e glicosúria, foi o achado mais consistente. Outras alterações renais, como

glomerulonefrite, foram relatadas em um número pequeno de animais. A maioria dos cães com lesão renal associada ao

carprofeno melhorou após a interrupção da medicação e respondeu ao tratamento de suporte. No entanto, alguns poucos

tiveram desenlace fatal.

É importante salientar que indícios de insuficiência renal, como aumento do nitrogênio ureico (NUS) e da creatinina no

sangue, comumente ocorrem depois que 75% ou mais do parênquima renal está comprometido. Por isso, alterações renais

moderadas talvez não possam ser detectadas nos exames de rotina.

Desde que o carprofeno foi aprovado para uso em cães nos EUA, em 1997, a Food and Drug Administration tem

recebido ao redor de 1.000 relatos de morte ou eutanásia e outros 7.000 casos de efeitos indesejáveis associados ao

fármaco. O carprofeno é um dos poucos AINE disponíveis no mercado nacional para o tratamento da dor crônica. Por

serem controversas as informações a respeito dos seus efeitos adversos, na terapia a longo prazo, também são necessários

mais estudos clínicos controlados que contribuam para o esclarecimento das lacunas existentes.

O carprofeno pode ser administrado em cães na dose de 2,2 mg/kg a cada 12 h ou 4,4 mg/kg/dia.

O piroxicam tem como principal uso em cães ser coadjuvante no tratamento de tumores com importantes componentes

inflamatórios, como o carcinoma maligno de bexiga ou o carcinoma mamário inflamatório. Em um modelo utilizando cães

com câncer de bexiga, o piroxicam causou diminuição do volume dos tumores em 12 de 18 indivíduos, e esse efeito foi

■

relacionado com a redução da apoptose e da concentração do fator de crescimento para fibroblastos na urina. Em outro

estudo, foi observado que a dose máxima tolerada por cães com tumores de ocorrência natural foi de 1 mg/kg, a cada 48 h.

Nesse mesmo estudo, observou­se remissão parcial dos tumores em oito cães (13% do total de animais), mas não houve

nenhum caso de remissão total.

Em virtude da alta incidência de efeitos indesejáveis observados com esse fármaco, é recomendado o uso conjunto com

protetores da mucosa gastrintestinal (ranitidina, omeprazol ou misoprostol).

A dipirona tem potente ação analgésica, é muito utilizada para o tratamento da dor aguda e está sendo amplamente

utilizada em muitos países, por exemplo, na Espanha, para o tratamento da dor oncológica no ser humano. No Canadá e na

Europa, a dipirona é liberada para uso em cães e gatos. Rodríguez et al.

15 demonstraram que dipirona na dose de 2 g a cada

8 h tem a mesma eficácia analgésica comparada a 10 mg de morfina a cada 4 h no paciente humano com câncer. No Brasil,

a dipirona é muito utilizada no tratamento da dor aguda pós­operatória e como auxiliar na terapia analgésica em pacientes

com câncer. Uma das grandes vantagens desse agente é o fato de causar pouquíssimos efeitos adversos renais ou

gastrintestinais. É indicada para o tratamento da dor leve e como antipirético. A dose preconizada para cães é de 25 mg/kg

a cada 6 a 8 h VO, IM ou IV. Porém, doses de até 40 mg/kg a cada 6 h por VO já foram utilizadas sem efeitos adversos em

cães. Em gatos, o uso crônico é dificultado pela palatabilidade, entretanto recomenda­se o uso na dose de 12,5 mg/kg a

cada 24 h em pacientes com dor crônica. Em estudo publicado recentemente, demonstraram­se segurança e eficácia no

controle da dor moderada a intensa e melhora da qualidade de vida com o uso da dipirona e do tramadol associados ou não

a AINE em cães com câncer.

16

O firocoxib exibe grande seletividade para a inibição da COX­2, sendo uma opção viável para uso por tempo

prolongado. No entanto, também podem ocorrer reações adversas como vômito e diarreia ocasionalmente. Estudos recentes

mostraram a eficiência e a baixa incidência de efeitos gastrintestinais (2,9%) com o uso do firocoxib em cães com doença

articular degenerativa.

O AINE mais recentemente disponível no mercado nacional é o mavacoxibe, sendo indicado por até 6 meses para cães

com degeneração articular. A molécula apresenta meia­vida longa e, por isso, o fármaco pode ser administrado apenas uma

vez ao mês. Apesar da indicação em bula para cães com artrose e de ainda não existir informação sobre seu uso em

pacientes oncológicos, pode ser uma opção para cães com câncer, principalmente neoplasias ósseas.

Opioides

Desde há mais de 2.000 anos, os opioides têm sido utilizados para promover analgesia. Os opioides agem em receptores

específicos denominados mu (μ), kappa (κ) e delta (δ), mais recentemente reclassificados como receptores OP3(μ), OP2(κ)

e OP1(δ).

A interação dos opioides com os receptores envolve três fatores: seletividade, atividade intrínseca e afinidade. As

diversas substâncias desse grupo podem ser ativas em um ou mais receptores e sua seletividade pode ser útil para predizer

seus efeitos farmacológicos. Dependendo de sua atividade intrínseca, os opioides podem ser classificados como agonistas

puros, agonistas parciais, agonistas­antagonistas ou antagonistas.

O principal efeito farmacológico dos opioides é a analgesia. Os receptores opioides estão acoplados à enzima adenilato

ciclase por meio de proteínas guanina­trifosfato (GTP). Ao serem ativados, os receptores provocam inibição da adenilato

ciclase, dos canais de Ca

++ voltagem­dependentes (via proteína G), induzem hiperpolarização da membrana por

incrementarem a condutância ao K

+

(também via proteína G) e mobilizam Ca

++ desde os estoques intracelulares (pela

ativação da fosfolipase C). Os opioides bloqueiam a transmissão de estímulos nociceptivos para os centros supraespinais,

em receptores pré e pós­sinápticos, localizados nas fibras sensitivas que chegam ao corno dorsal da medula espinal.

Também agem nos centros superiores bloqueando a transmissão da informação nociceptiva, aumentando a atividade

inibitória descendente (sistema catecolaminérgico) e mudando a percepção, por diminuírem o estresse psicológico

associado à dor. Além disso, também têm atividade em receptores opioides periféricos que são expressos no local de

inflamação.

A analgesia depende da afinidade e da atividade intrínseca do opioide. Esse efeito é mais previsível quando se usam

agonistas μ­seletivos, como morfina, meperidina e fentanila, contudo todos os opioides apresentam atividade analgésica.

Nem sempre é apropriado guiar­se pelas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas preconizadas. Em alguns

casos, na escolha do opioide, da dose e dos intervalos de administração, devem considerar­se a espécie e a condição do

paciente, bem como a qualidade e intensidade da dor.

Os efeitos comportamentais variam conforme a espécie. Em cães, ocorrem sedação e redução da atividade locomotora

espontânea dose­dependente. Em pacientes com quadros de dor intensa, a sedação pode ser desejável, diferentemente do

que se espera no controle da dor no pós­operatório. Por sua vez, na administração a longo prazo esse efeito pode influir

negativamente na qualidade de vida. Os efeitos adversos são minimizados quando o incremento da dose é proporcional ao

aumento da intensidade da dor e a progressão da doença.

O trabalho de Joel e Arndts

17 criou um estigma sobre o uso de opioides em felinos. A excitação e a mania observadas

por esses autores certamente foram ocasionadas pelo uso de doses de morfina extremamente altas (20 mg/kg). Apesar de as

doses clinicamente recomendadas em gatos não produzirem sedação, tampouco provocam excitação ou mania.

Os opioides, principalmente os agonistas μ, podem ocasionar depressão respiratória por diminuírem a resposta do SNC

ao aumento nas concentrações de CO2

. Contudo, a resposta de estimulação respiratória desencadeada pela hipoxia

permanece intacta. A frequência respiratória pode diminuir e o volume corrente permanece estável, mas, após o uso de

doses altas, os cães podem tornar­se ofegantes. A depressão respiratória ocasionada pelos opioides parece não ter a mesma

relevância que tem nos seres humanos, uma vez que os relatos em animais são muito raros.

Os efeitos dos opioides sobre o sistema cardiovascular podem ser variáveis de acordo com a espécie, o fármaco, a via de

administração e a apresentação comercial. Os opioides puros, agonistas μ, podem ocasionar bradicardia e hipotensão leves

mediadas centralmente, por interação com receptores localizados no tronco cerebral que causam diminuição do tônus

simpático cardíaco. A hipotensão também foi associada à liberação de histamina após a administração por via intravenosa

de morfina e, principalmente, de meperidina. Além da hipotensão, a injeção IV de morfina pode, raramente, induzir

broncospasmo. Esses efeitos dependem diretamente da dose e da velocidade de aplicação. Doses clínicas de morfina,

administradas lentamente, normalmente não ocasionam efeito adverso.

A interação com os receptores μ e κ pode ocasionar inibição do centro da tosse, daí que as propriedades antitussígenas

de substâncias como codeína, butorfanol e morfina sejam amplamente conhecidas e usadas em pacientes com neoplasias

torácicas, cardiopatas e com tosse.

A motilidade no trato gastrintestinal também pode ser alterada pelos opioides, em virtude do aumento no tônus da

musculatura lisa e dos esfíncteres. Entretanto, o peristaltismo intestinal é reduzido e, a longo prazo, em casos raros, podese observar constipação intestinal. A morfina pode induzir vômito pela estimulação do quimiorreceptor da zona do gatilho

em cães e gatos, enquanto a meperidina tem efeito espasmolítico decorrente de sua atividade anticolinérgica. Os efeitos

gastrintestinais ocorrem mais frequentemente após a primeira injeção parenteral, sendo muito menos frequentes nas

administrações subsequentes e quando é usada a VO.

Diferentemente do que ocorre no homem, a tolerância (diminuição da efetividade de um fármaco após administrações

repetidas durante um período prolongado) e a dependência física (necessidade de continuar a administração de um fármaco,

após exposição prévia, para evitar o aparecimento da síndrome de abstinência) são raramente relatadas em animais.

Provavelmente, isso se deva ao fato de que em Medicina Veterinária essas substâncias são utilizadas por curtos períodos,

sendo factível que com o uso crônico esses fenômenos também possam ser observados na rotina clínica em animais.

Depois da maioria dos procedimentos cirúrgicos, o tratamento com analgésicos é necessário pelo menos durante as

seguintes 12 a 72 h, às vezes durante mais tempo dependendo do procedimento (p. ex., amputação, toracotomia ou

pancreatite). Nesse sentido, os opioides agonistas puros são os fármacos mais efetivos no tratamento da dor pós­operatória

a curto prazo.

Embora agonistas puros injetáveis como morfina, fentanila, sufentanila, alfentanila e remifentanila sejam mais efetivos,

outros fármacos como butorfanol, buprenorfina, tramadol e os adesivos de fentanila também são usados na Medicina

Veterinária.

Os opioides também são os fármacos mais eficientes no controle da dor oncológica. Mas, apesar de as propriedades

farmacológicas dessas substâncias também se aplicarem aos pacientes com câncer, neles devem ser consideradas as

condições e síndromes ocasionadas pela doença, que podem fazer necessário o uso de doses mais elevadas. Contudo, não

se pode esquecer que a resposta pode variar entre espécies, entre indivíduos da mesma espécie, depende do estado de

consciência, da intensidade, da qualidade da dor e da presença de alterações concomitantes.

Todos os agonistas puros se caracterizam por produzir analgesia dose­dependente, mas, infelizmente, efeitos

indesejáveis, como náuseas, vômito, disforia, prurido, retenção urinária, bradicardia e depressão respiratória, também

dependem da dose. Diferentemente dos cães sadios, é menos provável que esse tipo de efeitos ocorra em animais com

quadros de dor.

Morfina

A morfina é o opioide de referência e o fármaco de escolha para o tratamento da dor grave. Diferentemente dos agonistas

parciais e dos agonistas­antagonistas, não tem efeito teto, ou seja, o aumento da dose incrementa o efeito analgésico e os

efeitos adversos.

Após a administração intramuscular, sua absorção é praticamente completa. É biotransformada principalmente no fígado,

por isso, sua meia­vida e seu período de ação são maiores no gato do que no cão, 1,5 a 4 e 6,8 h e 60 min e 3 h,

respectivamente. Uma explicação plausível é que a morfina, em virtude de seu caráter hidrofílico, permanece por mais

tempo no líquido cerebroespinal do que no plasma. A administração intravenosa deve ser realizada de forma lenta, devido

ao risco de liberação de histamina e, consequentemente, a ocorrência de hipotensão e broncospasmo.

Quando administrada pela via epidural, seu período de latência gira ao redor dos 60 a 90 min e a analgesia pode perdurar

até por 24 h. A dose utilizada por esta via é 10 vezes menor à usada pela via parenteral (0,05 a 0,1 mg/kg), por isso o

aparecimento de efeitos indesejáveis é menor. Diferentemente dos anestésicos locais, a morfina não compromete a função

motora, sendo útil para fornecer analgesia pós­operatória por períodos prolongados. Efeitos como depressão respiratória,

retenção urinária e prurido, comumente relatados em humanos, têm baixa incidência em animais.

A dor é uma importante complicação nos pacientes portadores de câncer avançado e uma das principais razões para o

deterioro da qualidade de vida, por esse motivo o alívio da dor crônica ou recorrente é uma preocupação constante que

requer a administração de analgésicos por longos períodos. Nesses casos, a VO apresenta vantagens consideráveis diante

das outras vias.

Infelizmente, os poucos dados existentes sobre a administração de morfina VO apontam baixa biodisponibilidade em

cães (entre 15 e 20%), muito provavelmente em virtude do efeito de primeira passagem pelo fígado. Considerando que a

biodisponibilidade da morfina após a injeção intramuscular é 100%, poderia se pensar que as doses deveriam ser cinco

vezes maiores quando se usa a VO.

Todavia, o metabólito morfina­6­glucoronide, que tem atividade intrínseca no homem, no rato e no camundongo, poderia

também contribuir com o efeito analgésico da morfina oral em cães e gatos, podendo permitir a diminuição das doses

decorrente do acúmulo dos metabólitos ativos durante tratamentos prolongados.

Apesar de alguns autores recomendarem o uso de morfina na forma de comprimidos de liberação lenta, existem

evidências de que a biodisponibilidade após a administração da forma convencional e da forma de liberação lenta não

difere. Tampouco parece que a formulação de liberação lenta permita aumentar os intervalos de administração preconizados

para a formulação convencional, porém as concentrações plasmáticas obtidas com a primeira são mais uniformes durante

os primeiros 120 min, podendo conferir­lhe alguma vantagem clínica.

Por apresentar baixa biodisponibilidade VO, a morfina não é usada por essa via em cães. Deve ser utilizada pela via IM,

IV e peridural para o controle da dor aguda pós­operatória em cães e gatos.

Meperidina

A meperidina é um opioide sintético, menos potente do que a morfina, com estrutura similar à da atropina. Apesar de ser

agonista μ, não tem efeitos gastrintestinais adversos, porém pode provocar depressão do miocárdio por ação direta,

principalmente quando administrada em doses altas. Apresenta períodos de latência e de ação muito curtos, por isso seu

uso no controle da dor oncológica não é recomendado. Além disso, o uso crônico desse fármaco pode levar ao acúmulo de

metabólitos com potencial irritante para o sistema nervoso (normeperidina). Da mesma forma que a morfina, pode induzir

a liberação de histamina e, por isso, seu uso está contraindicado em cães e gatos com mastocitoma.

Metadona

A metadona apresenta bastante semelhança com a morfina, porém tem menor efeito sedativo, provoca vômito com menor

frequência e pode ter efeito mais prolongado. Apesar de ser recomendada por alguns autores para uso oral em cães, dados

experimentais mostram que, diferentemente do homem, por esta via sua meia­vida de eliminação é curta, sua

biodisponibilidade é baixa e seu clearance plasmático é rápido no cão. Esse opioide sintético agonista μ, κ e δ

aparentemente não produz metabólitos ativos, também parece inibir a recaptação de serotonina e de noradrenalina e foi

demonstrado que pode atuar como inibidor não competitivo dos receptores NMDA. Talvez por isso, no homem, a

metadona seja utilizada como opção eficiente na rotação de opioides quando do aparecimento de resistência, principalmente

nos casos de dor neuropática. Atualmente, tem sido muito utilizada em cães e gatos com dor grave de caráter neuropático e

no período pós­operatório pelas vias IM e IV. Cães submetidos a cirurgias oncológicas extensas que cursam com dor de

difícil controle no pós­operatório também podem se beneficiar do uso da metadona.

Fentanila

A fentanila é um potente agonista opioide total, que pela via IV, tem períodos de latência e de ação curtos (1 e 15,20 min,

respectivamente), o que o exclui dos protocolos de tratamento a longo prazo. Atualmente, encontra­se disponível na forma

de adesivos transdérmicos de liberação lenta e pode ser utilizado para o manejo da dor moderada a grave em cães e gatos,

apesar de algumas restrições. Os adesivos são comercializados nas apresentações de 25, 50, 75 e 100 μg/h, permitindo

manter a analgesia por períodos de até 3 dias. No entanto, a analgesia efetiva somente ocorre depois de aproximadamente

12 a 24 h da sua aplicação e a taxa de absorção pode mudar drasticamente entre indivíduos. Antes da aplicação, a região

escolhida deve ser depilada, desinfetada e secada para garantir máxima aderência do adesivo, que deve ser fixado ao corpo

do animal com uma bandagem elástica para garantir o máximo contato com a pele e evitar que caia com facilidade.

As taxas de liberação de fentanila podem variar com a temperatura ambiental, a temperatura, a permeabilidade e a

espessura da pele, o grau de vasodilatação ou vasoconstrição no local de aplicação, a aderência do dispositivo, o estado de

hidratação do paciente, a sudorese, o grupo étnico e a integridade do estrato córneo. Cães e gatos apresentam temperatura

corpórea maior do que a do homem, por isso, teoricamente, a absorção de fentanila desde o adesivo ocorreria mais

rapidamente. Em pacientes humanos, a incidência de depressão respiratória pode chegar a 4% e, uma vez que esta pode ser

uma complicação fatal, os adesivos de fentanila não são usados rotineiramente para o controle da dor pós­operatória, sendo

seu uso limitado ao tratamento da dor oncológica e outras condições crônicas. Como mencionado, as concentrações

plasmáticas podem variar entre aquelas que são ineficazes e as que podem provocar depressão respiratória e até mesmo

óbito, por isso o uso do adesivo de fentanila deve ser criterioso e a comunicação entre o médico­veterinário e o proprietário

precisa ser constante.

Buprenorfina

Embora se trate de um agonista parcial, tem alta afinidade pelos receptores μ. Sua associação ao receptor ocorre de forma

lenta, ocasionando períodos de latência prolongados (30 a 60 min). A meia­vida de eliminação da buprenorfina é longa no

cão (48 h) e seu período de ação é relativamente prolongado (8 h). Em doses baixas, produz analgesia, mas doses elevadas

podem ser, teoricamente, menos efetivas, caracterizando o efeito teto, no qual o aumento da dose não intensifica o efeito

farmacológico, pelo contrário, pode diminuir sua atividade. Na prática, talvez seja difícil atingir o efeito teto com as doses

usadas clinicamente.

A buprenorfina deve ser administrada em intervalos de 6 a 8 h no cão e de 8 h no gato. Considerando seu longo período

de latência, deve ser administrada pelo menos 45 min antes do momento em que se deseja a analgesia.

Por ser agonista parcial, pode induzir bradicardia e, em doses altas, ocasionar depressão respiratória. Em virtude de sua

grande afinidade, a reversão com antagonistas puros pode ser ineficiente, sendo necessário o uso de suporte ventilatório e

de analépticos.

Recentemente, foi observado que os dados farmacocinéticos obtidos após a administração de doses iguais de

buprenorfina (0,01 mg/kg) são similares para as vias IV, IM e transmucosa (administrada diretamente na superfície

mucosa) no gato, sugerindo que esta última via pode ser de grande utilidade clínica nesta espécie.

Infelizmente, a buprenorfina não está mais disponível no mercado nacional há alguns anos.

Butorfanol

É um agonista do receptor κ e agonista parcial do receptor μ e, da mesma forma que a buprenorfina, também tem efeito

teto. Aparentemente, é mais eficiente para o controle da dor visceral, tendo menor sucesso no alívio da dor somática.

Apesar disso, seu efeito antitussígeno parece ser mais eficaz do que o analgésico em cães e gatos, sendo indicado

unicamente para dor leve a moderada. Seu período de ação é curto e seu efeito sedativo é acentuado, podendo ser um fator

de interferência na avaliação da efetividade da analgesia.

Tramadol

O tramadol é um agonista μ sintético de baixíssima potência. Seu efeito analgésico está relacionado com a inibição da

recaptação das catecolaminas e com a modulação das vias serotoninérgicas e noradrenérgicas, relacionadas com a

neuromodulação da informação nociceptiva. Não induz os efeitos adversos atribuídos aos opioides agonistas, porém pode

levar a náuseas, vômito e diarreia ocasionalmente. Em felinos, pode provocar inquietação e excitação, e doses elevadas

podem afetar a contratilidade miocárdica em cães. É biotransformado no fígado e eliminado pela urina.

Além de não produzir depressão respiratória, outra vantagem do tramadol é a existência da apresentação oral em gotas e

comprimidos, o que facilita sua administração em animais de pequeno porte. O tramadol é recomendado para o controle de

dor leve a moderada e pode ser usado por períodos prolongados no paciente oncológico.

Cetamina

A cetamina é um antagonista não competitivo dos receptores NMDA, que estão envolvidos no processo de sensibilização

do SNC que ocorre após o trauma tecidual. Apesar de ter propriedades analgésicas em doses anestésicas (mediadas também

■

■

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pela ativação do sistema monoaminérgico inibitório descendente), seus efeitos anti­hiperalgésicos (mediados pelo

antagonismo dos receptores NMDA) são observados com doses subanestésicas.

Os efeitos psicomiméticos limitam seu uso em doses altas, principalmente em cães, todavia doses reduzidas podem ser

empregadas em protocolos de anestesia balanceada. Existem evidências de que a cetamina poderia ser útil na reversão de

quadros de dor neuropática (p. ex., dor fantasma), na amenização de procedimentos dolorosos como a troca de bandagens

em pacientes queimados e no manejo da tolerância durante o uso prolongado de opioides.

A cetamina pode reduzir a dor pós­operatória e a dose cumulativa de opioides necessária para controlar a dor no homem

e, em virtude do uso de doses muito baixas, é pouco provável o desenvolvimento de efeitos cardiorrespiratórios. O uso

intraoperatório de cetamina parece ter efeitos benéficos em procedimentos oncológicos, incluindo a amputação de

membros. Nesses casos, pode­se administrar um bólus de 0,5 mg/kg IV, seguido de infusão contínua (10 μg/kg/min) antes

e durante o estímulo cirúrgico. A taxa de infusão é diminuída nas seguintes 24 (2 μg/kg/min) e 48 (1 μg/kg/min) h.

Amantadina

A amantadina é um antiviral originalmente aprovado para o tratamento da influenza A no homem. Também tem sido

utilizada para o tratamento da doença de Parkinson e para o alívio de sintomas extrapiramidais induzidos por fármacos.

Recentemente, foram elucidados alguns aspectos do mecanismo de inibição do receptor NMDA da amantadina que a

diferenciam de outros antagonistas NMDA, como a cetamina. A amantadina não bloqueia o fluxo através dos canais

abertos, mas estabiliza os canais quando estes estão ainda fechados. Essa propriedade farmacológica contribui para que seu

perfil clínico seja bastante seguro.

A amantadina foi eficiente na redução da incidência de neuralgia pós­herpética em pacientes humanos com herpes­zóster,

mas se mostrou ineficiente para o tratamento da dor neuropática pós­mastectomia. As diferenças poderiam ser atribuídas às

doses usadas no segundo estudo, que foram relativamente baixas.

Lascelles et al.

18 empregaram a amantadina como coadjuvante no tratamento da dor crônica refratária aos AINE causada

por osteoartrite em cães. Administrando 3 a 5 mg/kg VO, a cada 24 h, durante, no mínimo, 21 dias, os autores

confirmaram melhoria da atividade física dos pacientes relacionada com analgesia mais eficiente.

A amantadina teria potencial uso em pacientes oncológicos com quadros de dor crônica com componente neuropático,

principalmente neoplasias ósseas.

Antidepressivos tricíclicos

Os antidepressivos tricíclicos têm importante papel na analgesia de pacientes com dor crônica principalmente de origem

neoplásica com componente neuropático, sendo a amitriptilina o antidepressivo mais utilizado nesses casos. Os fármacos

desse grupo podem bloquear a recaptação de serotonina e de norepinefrina no SNC e também têm efeitos anti­histamínicos.

A amitriptilina pode ser indicada na dose de 0,5 a 2 mg/kg VO a cada 24 h (a noite de preferência) para cães e gatos com

dor crônica oncológica. Os principais efeitos adversos são boca seca (o animal bebe mais água), sedação nos primeiros 5

dias e aumento do apetite. Deve­se aguardar pelo menos 21 dias para o aumento da dose e avaliação do benefício

analgésico.

Gabapentina

A gabapentina no homem é um dos anticonvulsivantes mais estudados no controle da dor e vem sendo utilizada com

sucesso no tratamento da neuralgia do trigêmio, esclerose múltipla, síndrome complexa de dor regional e dor neuropática

em doentes com câncer. Em cães, a gabapentina pode ser administrada na dose inicial de 5 a 10 mg/kg a cada 8 h e em

gatos de 3 a 10 mg/kg a cada 8 h sem apresentar efeitos adversos importantes. A dose deve ser titulada de acordo com a

evolução clínica do animal.

Acupuntura

Existe evidência de que a acupuntura pode ser efetiva no controle da dor na região lombar, na dor dental aguda, na dor de

cabeça recorrente e na prevenção de náuseas e vômito associados à quimioterapia, na gravidez ou no período pósoperatório, no homem.

Foi sugerido que a utilidade da acupuntura no manejo da dor se deve ao fato de que a manipulação das agulhas pode

estimular a liberação de endorfinas e encefalinas, além disso é provável que essa técnica influencie a produção e a

distribuição de diversos neurotransmissores e neuromoduladores.

Deve­se considerar que a acupuntura pode trazer outros benefícios como alívio da ansiedade e diminuição da tolerância

aos tipos convencionais de tratamento, o qual seria muito desejável no paciente oncológico. No entanto, apesar de ter sido

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encontrada uma base biológica para a analgesia por meio da acupuntura em experimentos de laboratório, em uma revisão

recente dos trabalhos mais relevantes na área concluiu­se que não há, ainda, material suficiente que permita afirmar a

eficiência dessa técnica milenar no alívio da dor oncológica no homem.

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