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Definição

A síndrome de lise tumoral (SLT) é considerada uma emergência metabólica, gerada pela destruição maciça e abrupta de

células tumorais. Como consequência, há a liberação de grande quantidade de elementos intracelulares para a corrente

circulatória, os quais saturam os mecanismos fisiológicos normais de regulação e excreção, sobretudo de eletrólitos

(potássio, fósforo, cálcio), acarretando desequilíbrio da homeostase com elevado risco de morte. A ocorrência dessa

síndrome é mais frequente em neoplasias de origem hematopoéticas (leucemias e linfomas), notadamente após a instituição

da terapia citotóxica. Já a sua ocorrência em pacientes com tumores sólidos é rara. Entretanto, a real incidência dessa

entidade em pequenos animais ainda é desconhecida.

A SLT espontânea é uma condição rara, observada em humanos antes do início da quimioterapia. Em pequenos animais,

essa forma de apresentação não foi relatada até o presente momento.

Fatores de risco e predisponentes

Os fatores de risco associados a essa entidade incluem: neoplasias com grandes mensurações, extenso comprometimento da

medula óssea, neoplasias com alta taxa de proliferação celular e neoplasias muito sensíveis aos agentes quimioterapêuticos.

Entre os fatores predisponentes, estão a hiperuricemia ou a hiperfosfatemia, a disfunção renal preexistente, a

desidratação e a oligúria. Portanto, pacientes com pouca massa tumoral e disfunção renal podem facilmente desenvolver a

síndrome.

Fisiopatologia

A destruição maciça de células neoplásicas leva à rápida liberação de sustâncias intracelulares como ácidos nucleicos,

cátions, ânions e produtos metabólicos de proteínas para a corrente sanguínea. A alteração mais frequente é a

hiperuricemia. O ácido úrico provém da degradação metabólica das purinas liberadas na fragmentação dos ácidos nucleicos

das células tumorais. O rim é o responsável pela eliminação do ácido úrico. Quando se supera a capacidade excretora desse

órgão, gera­se a hiperuricemia. Quando o ácido úrico passa pelo ambiente ácido dos túbulos distais e os coletores do rim se

precipitam, ocorre nefropatia obstrutiva que evolui para a falência renal. Outra substância liberada em grandes quantidades

são os fosfatos. O acúmulo do fosfato e a diminuição da excreção renal induzem a hiperfosfatemia. A principal

complicação é a precipitação dos fosfatos com o cálcio nos tecidos na forma de fosfato de cálcio. Nessa situação, o rim

também passa a ser tecido lesionado, levando à nefrocalcinose e à obstrução urinária nos túbulos renais coletores. A

hipocalcemia é secundária ao ajuste homeostático necessário para manter constante o produto cálcio – fósforo do

organismo.

O dano renal agudo, como mencionado anteriormente, é produzido, principalmente, pela precipitação de ácido úrico em

fosfato cálcico no nível dos túbulos renais, podendo facilmente evoluir para falência renal, em geral, oligúrica (Figura

20.1).

Além da pouca eliminação de ácido úrico e fosfatos, grande quantidade de potássio é liberada pelas células tumorais e

também pouco excretada pelos rins. A hiperfosfatemia, a hipocalcemia secundária e a hipopotassemia podem produzir

manifestações eletrocardiográficas, como câmbios leves nas ondas T e P, prolongação do intervalo QT e arritmias

ventriculares graves.

Figura 20.1 Precipitação de cristais no nefro: ácido úrico no túbulo contorcido proximal (TCP) e no túbulo coletor (TC) e

fosfato de cálcio nos túbulos coletores.

Acidoses lácticas também foram descritas nessa condição e estão diretamente correlacionadas com a gravidade da

síndrome. Vários mecanismos têm sido propostos como causas da acidose. Uma primeira explicação é a isquemia tumoral

gerada por uma revascularização precária dos tumores. Também foi descoberto recentemente que a perda do potencial da

membrana mitocondrial durante a apoptose pode gerar acidoses lácticas, porém a apoptose maciça de uma massa tumoral

pode levar à acidose.

Outras sustâncias liberadas são as citocinas. Produzidas principalmente pelos linfócitos e macrófagos, quando liberadas

em grandes quantidades, estimulam processos inflamatórios que podem ser tão graves a ponto de causar uma síndrome de

resposta inflamatória sistêmica. Essa condição pode evoluir para a falência multiorgânica, ou, no pior dos casos, para a

morte. Essas citocinas também contribuem para a lesão renal e a falência desse órgão. Os principais eventos

fisiopatológicos da SLT estão resumidos no algoritmo da Figura 20.2.

Apresentação clínica

Os sinais clínicos da SLT são variáveis e inespecíficos. São causados pela alteração metabólica aguda e grave, produzidas

pela saída de eletrólitos e purinas pela corrente sanguínea. Os casos na literatura veterinária são escassos, mas os sinais

mais descritos são depressão, colapso, diminuição do volume tumoral, vômito e diarreia, que aparecem logo após a

quimioterapia ou a radioterapia. O período de ocorrência dos sinais clínicos se dá predominantemente dentro de horas após

o evento terapêutico, com relatos descrevendo o início a partir de 4 h ou até 8 dias depois. Outros sinais incluem febre,

palidez, icterícia, petéquias, tempo de preenchimento capilar prolongado e choque. O único caso relatado em gatos descreve

prostração, bradicardia, dispneia e hipotermia. A bradicardia, com arritmias, pode decorrer da hiperpotassemia e,

dependendo da sua gravidade, alterações como diminuição da amplitude da onda P, onda T alta e pontiaguda ou até mesmo

parada atrial ou fibrilação ventricular podem ser visibilizadas no electrocardiograma. A associação entre hiperpotassemia e

hipocalcemia apresenta um incremento na cardiotoxicidade descrita em humanos. Porém, sinais clínicos secundários à

hipocalcemia, como tetania ou espasmos musculares, não são frequentemente citados na Veterinária.

Contudo, o desenvolvimento da insuficiência renal aguda em cães é prevenido pela oxidação do ácido úrico em alantoína

no fígado, impedindo a hiperuricemia e, portanto, o acúmulo de cristais de ácido úrico no rim. Esta pequena diferença no

metabolismo das purinas faz a maioria dos cães, exceto o Dálmata e o Bull Dog Inglês, apresentar um risco baixo de

desenvolver doença renal aguda. Teoricamente, existe maior risco de doença renal associada à hiperuricemia no Dálmata e

no Bulldog Inglês pela falta da enzima uricase, porém essa relação não foi descrita.

Na maioria dos casos, os sinais tendem a ser agressivos e muitas vezes não são resolvidos. Esses sinais podem ser

semelhantes aos observados em animais neutropênicos com quadros de sepse ou choque séptico, portanto essas entidades

constituem o diagnóstico diferencial mais importante.

Figura 20.2 Fisiopatologia da síndrome de lise tumoral. Os 4 “H” em cor azul.

Pesquisa diagnóstica

O primeiro passo para suspeitar de uma SLT é a rapidez e a agressividade da apresentação do quadro clínico após o

tratamento com quimioterapia ou radioterapia. Deve­se ter em conta o histórico do paciente (tipo de tumor, estádio tumoral,

tratamento prévio, doença renal preexistente), a raça (Dálmata e Bulldog Inglês apresentam maior risco), e a apresentação

clínica aguda e agressiva junto aos resultados dos exames laboratoriais. Se houver suspeita de SLT, deverão ser feitos

hemograma completo, bioquímico sérico, medição de eletrólitos, urinálise e hemogasometria. A abordagem diagnóstica

está apresentada na Figura 20.3.

A SLT em humanos é caracterizada pela evidência sérica de hiperfosfatemia, hiperpotassemia, hiperuricemia e

hipocalcemia. Após o tratamento antineoplásico, de 6 a 72 h, a hiperpotassemia é a primeira alteração eletrolítica a

aparecer; seguida pela hiperfosfatemia e hipocalcemia, que aparecem de 24 a 48 h após, e, por último, a hiperuricemia, que

aparece em um período de 48 a 72 h. Na Veterinária, a principal alteração encontrada é a hiperfosfatemia acompanhada ou

não de hipocalcemia. A concentração intracelular de fósforo em linfócitos malignos de pacientes humanos com linfoma e

leucemia é 4 a 6 vezes maior que em linfócitos de pacientes saudáveis, e acredita­se que o mesmo ocorra em cães. A

hiperuricemia não é frequentemente descrita em virtude da existência da enzima uricase no cão (com exceção do Dálmata e

do Bulldog Inglês); contudo, existe relato de hiperuricemia em um Pastor­alemão. Adicionalmente, deve­se ter em conta

que a falta de medição na rotina de ácido úrico e, portanto, o diagnóstico de hiperuricemia podem estar subestimados.

Contudo, a hiperpotassemia não constitui um achado laboratorial consistente na SLT, a menos que esteja relacionada à

doença renal aguda. É, portanto, de muita importância mensurar os níveis de creatinina, ureia e fazer urinálise para

descartar a existência concomitante de uma doença renal aguda. Apesar de a afecção renal aguda não ser comum na SLT em

cães, em humanos é sempre recomendado descartar uma possível SLT em um paciente que apresente doença renal aguda

após um tratamento com quimioterapia. Dois diferentes estudos descritos por Couto em 1990 e 2011 revelaram que a

maioria dos cães que apresentaram SLT manifestava doença renal antes da quimioterapia.

Figura 20.3 Abordagem diagnóstica do paciente com síndrome de lise tumoral (SLT). QT = quimioterapia; RT =

radioterapia. *Mais frequentemente descrito. Adaptada de Ogilvie e Moore, 2008.

1

Embora a acidose metabólica seja descrita em humanos, na Veterinária é pouco comum. Ela pode aparecer como

consequência da acidose láctica, já que células tumorais como os linfoblastos preferencialmente utilizam o metabolismo

anaeróbico e produzem lactato como resultado da glicólise.

No hemograma, não existem alterações próprias derivadas da SLT, porém este é um exame de alta importância, pois um

número normal de neutrófilos auxiliará, na maioria dos casos, a descartar um quadro séptico, o qual constitui um dos

principais diagnósticos diferenciais da SLT. Cabe dizer que a SLT pode desencadear uma síndrome de coagulação

intravascular disseminada (CID). Portanto, diante de uma trombocitopenia grave, é recomendado realizar testes de

coagulação que permitam descartar ou confirmar a presença de CID.

Adicionalmente aos exames já citados, deverá ser feita eletrocardiografia para acompanhamento das possíveis arritmias

cardíacas secundárias à hiperpotassemia e à hipocalcemia. Geralmente, o aumento progressivo do potássio no sangue causa

uma progressão da forma de onda e da condução elétrica do coração, podendo desenvolver fibrilação ventricular ou

assistolia ventricular em pacientes com níveis de potássio superiores a 10 mEq/ℓ.

Tratamento

Na literatura veterinária, são descritos poucos casos de SLT, portanto não existem estudos que possam comparar diferentes

classes de tratamento nem conclusões específicas sobre um tipo único de terapêutica. Contudo, pelo fato de ser uma

síndrome que apresenta um quadro clínico agressivo e uma taxa de mortalidade importante, a melhor abordagem inicial é o

tratamento preventivo.

A prevenção é o foco na Medicina, já que os fatores de risco estão bem estabelecidos e se sabe que o uso de uma terapia

preventiva pode reduzir a magnitude e gravidade da SLT. Apesar de a classificação dos pacientes em alto risco na

Veterinária ainda não ser definida, acredita­se que os efeitos da SLT podem também ser reduzidos pelo emprego da terapia

preventiva.

Se o paciente desenvolveu SLT, uma abordagem muito mais agressiva deverá ser realizada. O tratamento inicial baseiase nos seguintes aspectos:

• Fluidoterapia agressiva: (40 a 60 mℓ/kg/h ou até 90 mℓ/kg na 1

a hora, seguido 10 a 12 mℓ/kg/h com monitoramento

contínuo caso necessite reajustar, preferencialmente usando soluções salinas hipo ou isotônicas como o NaCl 0,9%

(considera­se que as soluções com lactato e potássio podem piorar o quadro de hiperpotassemia e acidose), com a

finalidade de promover a excreção de excesso de fósforo e potássio no sangue e de fosfatos na urina

• Suplemento de cálcio: o gliconato de cálcio deverá ser instaurado no paciente hipocalcêmico, contudo a hipocalcemia

tende a ser discreta. Em um estudo, o eletrólito que apresentou aumento em todos os cães foi o fósforo, com uma leve

diminuição no nível de cálcio sanguíneo

• A adição de dextrose nos fluidos poderá ser iniciada em pacientes hiperpotassemicos com potássio > 7 mEq/ℓ ou com

alterações no eletrocardiograma. A adição de dextrose junto à insulina poderá também ser empregada em casos em que

seja necessário diminuir o potássio mais rapidamente, porém o monitoramento da glicemia será obrigatório. Geralmente,

o aumento de potássio não chega a ser tão evidente, e medidas terapêuticas prévias, como a fluidoterapia agressiva e até o

suplemento de cálcio, controlarão inicialmente a hiperpotassemia

• O uso de alopurinol em cães parece não ser tão necessário como em humanos em virtude da diferença no metabolismo

do ácido úrico já explicado. Seu emprego está quase exclusivamente indicado nas raças Dálmata e Bulldog Inglês. Pelo

contrário, em humanos, o alopurinol foi integrado dentro do esquema de tratamento da SLT, já que foi percebida uma

diminuição do número total de casos desde o início do seu emprego

• Deverá ser instaurado tratamento de suporte para todos os pacientes que apresentem sinais de vômito, diarreia, febre,

entre outros. Adicionalmente, as transfusões de sangue poderão ser realizadas em animais com anemias acentuadas. A

diálise peritoneal ou a hemodiálise estão indicadas em pacientes que mostrem uma resposta pobre ou lenta, porém seu uso

na Veterinária carece de estudos que indiquem melhores respostas comparadas com o tratamento inicial acima citado

• O tratamento antineoplásico deverá ser suspenso até melhorar completamente o quadro clínico e todos os parâmetros

sanguíneos.

Com o tratamento médico agressivo, são indispensáveis o acompanhamento e o monitoramento constante por parte de

um médico­veterinário completamente capacitado para o atendimento de urgências oncológicas em uma unidade de cuidado

intensivo. Parâmetros básicos, como frequência cardíaca, taxa respiratória, temperatura, tempo de preenchimento capilar,

cor da mucosa, pressão arterial, saturação de oxigênio e estado mental, deverão ser monitorados com intervalos de 30 a 60

min durante as primeiras 24 h. Adicionalmente, a avaliação contínua com eletrocardiografia torna­se muito relevante pela

possibilidade de descobrir alterações elétricas derivadas do aumento de potássio em sangue.

A dosagem de eletrólitos é recomendada a cada 4 h durante as primeiras 24 h, podendo incrementar o intervalo a cada 8

h nos dias seguintes. A avaliação conjunta do exame bioquímico completo do sangue será determinante nos casos de

suspeita de doença renal aguda ou para monitoramento da doença.

Prevenção

A suspeita de SLT deverá sempre existir em pacientes oncológicos com fatores de risco presentes, já que a principal

ferramenta terapêutica é a prevenção. Nos exames iniciais, devem­se incluir hemograma, eletrólitos plasmáticos, cálcio,

fósforo, magnésio, ácido úrico, creatinina, urianálise e provas hepáticas.

O monitoramento do paciente tem de ser frequente durante, no mínimo, 3 dias, razão pela qual é ideal a internação do

paciente em clínicas com infraestrutura para o manejo de emergências.

Como manejo e prevenção inicial, o elemento terapêutico mais importante é a hidratação intravenosa, a qual mantém a

filtração glomerular e promove a excreção de ácido úrico e fosfatos. O ideal é iniciar esta terapia com 24 h antes do início

da quimioterapia e manter por mais 48 h. Fluidos que contenham potássio devem ser evitados, prevendo a hiperpotassemia

desenvolvida na SLT. Um dos itens que devem ser avaliados desde o início da quimioterapia é a diurese (2 a 4 mℓ/kg/h).

Ao contrário do que se recomenda para os humanos, o emprego do bicarbonato de sódio nesta fase não é indicado porque

pode promover a deposição de sulfatos nos túbulos renais. A prevenção pode evitar ou diminuir o impacto da SLT.

Prognóstico

Em virtude dos poucos relatos na literatura, torna­se difícil estabelecer um prognóstico de pacientes com SLT. O

diagnóstico rápido e precoce junto ao tratamento agressivo e ao monitoramento constante está aparentemente relacionado

com maior taxa de sucesso nos relatos existentes.

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Introdução

Em células normais, sinais são gerados no exterior da célula e transmitidos por intermédio do citoplasma para o núcleo,

regulando a divisão, diferenciação, sobrevida e morte celular. Esses sinais são tipicamente induzidos por fatores de

crescimento, citocinas, quimiocinas, hormônios, eletrólitos, contato célula­célula, entre outros. Os sinais intracelulares

gerados a partir desses estímulos induzem uma rede coordenada de interações proteína­proteína com a formação de

complexos proteicos, os quais regulam intimamente os processos celulares.

Na última década, portanto, tornou­se evidente que muitos componentes críticos dessas vias de transdução de sinais

estão desregulados em células tumorais. Dessa forma, contribui­se para o surgimento de características clássicas do câncer,

como o crescimento descontrolado, a resistência à apoptose e, finalmente, maior mobilidade, resultando em metástase.

Por meio de melhorias substanciais em técnicas moleculares na pesquisa do câncer, os acontecimentos exatos que levam

a essa desregulação estão sendo caracterizados, o que proporciona oportunidades significativas para o desenvolvimento de

novas abordagens terapêuticas que visam a interromper a sinalização intracelular aberrante em células tumorais.

O intuito deste capítulo abordar o papel de determinado grupo de transdutores de sinais, chamado proteína quinases, sua

função em células normais, os mecanismos pelos quais sua desregulação contribui para a tumorigênese e o uso de agentes

na Medicina Veterinária destinados a inibir as vias de sinalização aberrantes em células tumorais acionados por proteínas

quinases.

Terapias-alvo específicas

São definidas por medicamentos ou moléculas que causam a morte celular tumoral pela interação com algum(ns) alvo(s)

específico(s) presente(s) nas células neoplásicas. Os agentes quimioterápicos, diferentemente, atuam bloqueando o ciclo

celular, alguns em fases específicas do ciclo (G1, S, G2 e M), não distinguindo, portanto, se a síntese do DNA ou divisão

celular é em células dos tecidos tumorais ou de tecidos normais e saudáveis.

As terapias­alvo específicas, então, demonstram vantagens óbvias frente às terapias convencionais conhecidas. Um de

seus principais benefícios é a seletividade em sua ação, podendo poupar células não neoplásicas. Como consequência,

reduzem a toxicidade e melhoram a qualidade de vida. Além disso, têm melhor eficácia frente aos tratamentos

convencionais existentes.

Sinalização das quinases em células normais

Embora existam numerosas vias de sinalização já bem caracterizadas, as que envolvem proteínas quinases são,

provavelmente, as mais bem descritas com respeito às suas funções na biologia celular.

Um grupo importante de proteínas, responsáveis pela sinalização celular, é o das tirosinoquinases. As proteínas quinases

são chamadas de tirosinoquinases (TQ) quando fosforilarem proteínas em tirosina bem como quando serino/treonino

quinases fosforilarem proteínas em aminoácidos serina ou treonina. Elas podem estar localizadas na superfície celular, no

citoplasma ou dentro do núcleo das células, onde a grande maioria é encontrada na superfície celular e é chamada de

receptores de tirosinoquinase (RTQ).

As TQ têm papel fundamental na transdução de sinais em células normais e agem intimamente regulando a divisão e a

diferenciação celular. As proteínas quinases atuam por meio da fosforilação de outras proteínas ao se ligarem a um grupo

de adenosina trifosfato (ATP). Em células normais, um fator de crescimento se liga ao seu receptor de tirosinoquinase,

tornando­o ativado, o qual envia um sinal internamente por meio de uma ligação com uma molécula de ATP. Então,

adicionando grupos de fosfato a ela mesma (conhecida por autofosforilação) e a outras moléculas, resulta na geração de

uma sinalização intracelular, consequentemente alterando a transcrição dos genes que têm influência sobre a proliferação

celular e sobrevivência. Este processo é normalmente iniciado em resposta a estímulos externos, gerados por fatores de

crescimentos ou outros que iniciem a cascata da fosforilação da tirosina. Se essa sinalização se tornar descontrolada, o

crescimento celular desregula­se, podendo levar ao desenvolvimento tumoral.

Das 100 tirosinoquinases existentes, 58 são conhecidas como RTQ. Estruturalmente, os RTQ têm um domínio

extracelular de ligação (de fatores de crescimento), um domínio transmembranar, no qual ancoram os RTQ na membrana, e

um domínio quinase intracelular, no qual regula positiva ou negativamente a fosforilação por meio da inibição da

dimerização espontânea. As RTQ tipicamente existem como monômeros na superfície celular e são dimerizados por

intermédio da ligação de fatores de crescimento ao RTQ. Essa dimerização altera a estrutura tridimensional do receptor,

que permite uma ligação com o ATP. Sendo assim, ocorre a autofosforilação, que resulta em uma sinalização intracelular

(downstream signal) por intermédio de uma subsequente ativação de proteínas adaptadores e quinases não receptoras.

Alguns exemplos de RTQ relacionados com o desenvolvimento do câncer são: Kit, anaplastic lymphoma kinase (ALK),

receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), MET e AXL. Enquanto a sinalização da tirosinoquinase é

fundamental para o desenvolvimento normal e os processos da vida, uma desregulação na sinalização pode levar ao

crescimento celular descontrolado e à sua sobrevivência e, portanto, uma das causas de alguns tipos de câncer. Sabe­se

agora que uma desregulação dos RTQ por meio de mutações, superexpressão ou translocação cromossômica podem ser

responsáveis pelo desenvolvimento do câncer. Além disso, certos RTQ são importantes no crescimento dos vasos

sanguíneos tumorais, fato conhecido como angiogênese tumoral. Entre eles, encontram­se o receptor do fator de

crescimento endotelial vascular (VEGFR), o receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR) e o receptor

do fator de crescimento do fibroblasto (FGFR) Tie 1 e 2 (receptores para angiopoetina).

Desregulação das quinases no câncer

Quinases citoplasmáticas atuam como uma rede de pontes de proteína, conduzindo e mediando sinais críticos iniciados pelo

RTQ para dentro do núcleo. As quinases citoplasmáticas podem estar diretamente no interior da membrana celular ou livre

no citoplasma. Existem duas principais vias de sinalização envolvendo essas quinases e que estão frequentemente

desreguladas no câncer e relacionadas com tumorigênese. A primeira inclui os membros das famílias RAS­RAF­MEKERK/p38/JNK, em que vários membros dessa via são conhecidos por estarem alterados em alguns tipos de câncer em

humanos, incluindo RAS (mutações no câncer de pulmão, cólon e várias doenças hematológicas malignas) e BRAF

(mutações em melanomas cutâneos e carcinomas papilares de tireoide), entre outros. A segunda via citoplasmática inclui

fosfatidil­inositol­3­quinase (PI3 K) e seus transdutores de sinalização intracelular (downstream signal) associados a AKT,

NFkB e mTOR, entre outros. Anormalidades do PI3 K resultantes de uma ativação dessa via são comumente encontrados

em neoplasias em humanos, incluindo mutações (câncer de mama, colorretal e o glioblastoma), amplificação gênica (câncer

gástrico, pulmão e ovário). A desregulação dessa via também ocorre por meio da perda de atividade de PTEN, que é uma

fosfatase reguladora da sinalização negativa AKT por meio da desfosforilação. O resultado é uma permanente sinalização

em PI3 K/AKT, agindo na promoção descontrolada do crescimento celular e contribuindo com a tumorigênese.

Diversas doenças são resultados de mudanças ou anormalidades genéticas que alteram a atividade, abundância,

distribuição ou regulação dos RTQ. Mutações nos RTQ e ativações aberrantes em suas vias de sinalização intracelular têm

sido atribuídos a câncer, diabetes, inflamação, distúrbios ósseos graves, arteriosclerose e angiogênese.

Evidências sugerem que tanto em humanos como nos animais de estimação, a tirosinoquinase está ativada de uma forma

anormal em tumores malignos e pode ocorrer através de mutações, superexpressões e geração de proteínas fusionadas por

translocação cromossômica. Como consequência dessa desregulação, há uma persistente sinalização celular na ausência de

uma apropriada regulação negativa/estimulação do fator de crescimento, induzindo uma incontrolada proliferação e

sobrevivência celular.

Um exemplo clássico de desregulação da TQ no câncer em humanos é a leucemia mieloide crônica (LMC). As células

leucêmicas têm uma mutação que causa a ativação crônica de uma quinase citoplasmática (ABL), o que leva ao crescimento

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celular anormal e à sobrevivência dessas células neoplásicas. Essa mutação está presente em aproximadamente 90% dos

pacientes com LMC.

Outro RTQ frequentemente alterado em diversos tipos de câncer é o Kit. Sua desregulação já foi identificada em

diversos tipos de câncer em humanos, como a mastocitose sistêmica, leucemia mieloide aguda e tumores estromais

gastrintestinais (GIST).

Em cães, a mutação no RTQ Kit, que leva a uma ativação constitutiva sem seu ligante de ativação, é encontrada em 25 a

30% dos mastocitomas. Cães com mastocitomas com mutações no Kit têm mais chance de recorrência local e um tempo de

sobrevida menor. Essas mutações também foram encontradas no GIST em cães. Estudos demonstraram que alguns

mastocitomas felinos também apresentam mutações no Kit, porém estas não são nos locais comumente afetados no cães

(éxons 11 e 12), e sim no éxon 8.

Essa mutação no Kit consiste em uma duplicação em tandem no domínio da justamembrana do Kit (éxons 11 a 12)

resultando em uma ativação constitutiva na ausência do ligante de ativação. Essa região do Kit é responsável por regular

negativamente a ativação do receptor, e evidências sugerem que essas duplicações rompam a estrutura deste domínio,

resultando em uma perda de função.

Inibidores de tirosinoquinase

Com a percepção de que vias específicas de sinalização estão muitas vezes desreguladas no câncer, existe a oportunidade

então de se desenvolver estratégias terapêuticas que têm como alvo essas vias de sinalização em células tumorais.

Atualmente, há vários métodos terapêuticos utilizados para atingir vias individuais de sinalizações, porém as duas

abordagens mais constantemente utilizadas e com melhores taxas de repostas objetivas até o momento têm sido o uso de

anticorpos monoclonais (mAbs – Monoclonal Antibodies) e o uso de inibidores de moléculas pequenas (nibs – Tyrosine

Kinase Inhibtors), que serão discutidas neste capítulo.

A abordagem mais eficaz para se bloquear a sinalização dos RTQ tem sido a utilização de pequenas moléculas que

bloqueiam a ligação do ATP com a quinase. Com esse bloqueio, os inibidores de tirosinoquinase impedem a quinase de

fosforilar resultando na inibição do início da cascata de sinalização, podendo levar a um efeito fatal na célula neoplásica ou

até mesmo sobre os vasos sanguíneos que alimentam essas células (angiogênese tumoral). Esses inibidores de pequenas

moléculas são relativamente fáceis de serem sintetizados em grandes quantidades, são geralmente biodisponíveis por via

oral e não se restrigem a receptores presentes na superfície celular, podendo então facilmente entrar nas células e se ligar a

alvos específicos.

A molécula inibidora da tirosinoquinase mais bem­sucedida até o momento é o imatinibe (Gleevec® – Novartisc®), um

fármaco administrado por via oral e que bloqueia a atividade da quinase ABL citoplasmática. Esse medicamento foi

desenvolvido especificamente para ter como alvo a proteína de fusão constitutivamente ativa BCR­ABL encontrada em

pacientes humanos com LMC. Para pacientes em fase crônica da LMC, o Gleevec® induz uma taxa próxima de 95% de

remissão, sendo que a maioria dos pacientes permanece em remissão por mais de 1 ano. O imatinibe também se liga ao

local de ligação da ATP no RTQ Kit. Em pacientes humanos com GIST, o imatinibe induz respostas eficazes em 50 a 70%

dos pacientes, resultado muito superior comparado ao tratamento convencional com múltiplos agentes quimioterápicos, que

oferece uma resposta de apenas 5%. Atualmente, com base na alta taxa de resposta, o Gleevec® tornou­se a terapia­padrão

para pacientes com GIST.

Com a aprovação bem­sucedida do imatinibe, vários outros inibidores de tirosinoquinase foram aprovados para o uso no

tratamento do câncer em humanos. Alguns exemplos, suas classes, alvos e indicações são citados na Tabela 21.1.

Inibidores de tirosinoquinase na Medicina Veterinária

Atualmente, há bom amparo quanto à existência de inibidores de tirosinoquinase específicos de uso veterinário. Em

novembro de 2008, o laboratório francês AB Science lançou na comunidade europeia o masitinib mesilato (Masivetc®), o

primeiro fármaco quimioterápico para uso exclusivo veterinário conseguindo sua liberação condicional pela Food and Drug

Administration (FDA) nos EUA, em dezembro de 2010 (Kinavetc®). Em junho de 2009, o laboratório americano Pfizer

aprovou o registro da molécula toceranib (Palladiac®) junto a FDA, porém sua comercialização iniciou apenas no início de

2010. Ambas as medicações têm indicação de bula até o momento apenas para o tratamento de mastocitomas.

Infelizmente, até o presente momento esses fármacos não têm registro no Brasil junto ao Ministério da Agricultura

Pecuária e Abastecimento (MAPA), porém podem ser importados legalmente por meio de autorização de um fiscal

agropecuário federal. O processo de liberação exige a receita do médico veterinário, o qual deve prescrever a quantidade a

ser comprada e importada, e um requerimento de importação específico exigido pelo MAPA, assinado pelo responsável do

paciente descrevendo os dados do importador, do remetente/fabricante, quantidade, classe do medicamento, intenção de

uso, entre outras informações – o modelo deste requerimento pode ser solicitado junto ao MAPA. Após a autorização pelo

fiscal, uma cópia desse documento deverá ser enviada ao remetente para que possa anexar e enviar ao destino junto da

medicação. Para sua entrada ser liberada no Brasil pela Receita Federal na nacionalização da encomenda, o medicamento

deverá obrigatoriamente possuir a cópia junto ao medicamento.

Muitos estudos in vitro e in vivo bem como testes fases I e II estão sendo realizados no momento utilizando essas

moléculas de uso veterinário para diversos tipos de câncer. A intenção deste capítulo é de demonstrar os resultados obtidos

com a utilização dos inibidores de tirosinoquinases para o tratamento do câncer na Medicina Veterinária.

Mesilato de imatinibe

O imatinibe tem sido utilizado primariamente no tratamento de cães com mastocitomas resistentes à quimioterapia

convencional. No entanto, uma potencial hepatotoxicidade como efeito adverso tem levantado preocupações sobre sua

segurança. Existem poucas publicações sobre sua utilização em cães. Isotani et al.

1 em 2008 avaliaram a resposta ao

tratamento com o imatinibe em cães com mastocitomas, obtendo resposta em 10 de 21 cães tratados com uma taxa de

resposta objetiva de 100% nos casos em que havia a mutação no Kit. A dosagem utilizada de 10 mg/kg VO 1 vez/dia

mostrou ser bem tolerada. Os cães tratados não apresentaram hepatotoxicidade, porém a duração do tratamento foi curta na

maioria dos casos. Houve, no entanto, desistência do tratamento na grande maioria dos casos por custos proibitivos.

Tabela 21.1 Exemplos de inibidores de receptores de tirosinoquinase já disponíveis para o tratamento do câncer em

humanos.