• Vimentina.

Os padrões de marcação de cada anticorpo são variáveis, isto é, tipo e percentual de células marcadas, grau de expressão

e distribuição da marcação. Recomenda­se a consulta dos artigos nas referências bibliográficas e outras fontes.

Estadiamento

O estadiamento clínico segue o modelo TNM.

Tratamento

As mesmas recomendações dadas para a ceratose actínica são úteis no controle da progressão do carcinoma espinocelular.

Adicionam­se as modalidades de quimioterapia intralesional, utilizando­se a cisplatina, carboplatina (1,5 mg/cm

3

, a cada 7

dias, até remissão), fototerapia, criocirurgia e eletroquimioterapia, de acordo com o tamanho, a localização e a progressão

das lesões. Um exemplo de protocolo é a administração de bleomicina intralesional (1 UI/cm

3 de tumor, associada à

administração de pulsos elétricos (eletroquimioterapia). A quimioterapia sistêmica pode ser realizada, embora seus

resultados isoladamente não sejam animadores. Pode­se empregar a carboplatina (250 a 300 mg/m

2

, a cada 21 dias, de 4 a

6 sessões) ou a doxorrubicina (30 mg/m

2 a cada 21 dias, de 4 a 6 sessões).

Prognóstico

O prognóstico depende da localização e do grau de diferenciação do carcinoma espinocelular, considerado ruim nos casos

em que as narinas estão envolvidas, e reservado quando o abdome é acometido, por exemplo.

Perspectivas futuras

A atuação dos papilomavírus na oncogênese dos carcinomas de células escamosas humanos pode ser detectada

indiretamente por imuno­histoquímica. O vírus induz alterações na expressão das proteínas pRB, p53 e p16.

Semelhantemente, existem alterações em amostras de BISC, placa viral e carcinoma espinocelular de felinos. Nesse

contexto, são importantes a confirmação da participação viral na oncogênese e a validação dos resultados encontrados

quanto à imunoexpressão dessa e de outras proteínas, visando à prevenção (i. e. vacinação) e ao diagnóstico diferencial

entre BISC (provável origem viral) e anti­inflamatório não esteroides ceratose actínica.

A expressão de COX­2 tem sido demonstrada em carcinomas de células escamosas e implicada em sua oncogênese. A

inibição de COX­2 por anti­inflamatórios não esteroidais (AINE) tem demonstrado resultados satisfatórios em termos de

remissão parcial em humanos. De forma análoga, estudos demonstraram forte expressão de COX­2 em carcinomas

espinocelulares de cães. Fármacos inibidores da atividade COX­2 apresentam uso potencial; entretanto, é necessário

verificar a real eficácia no tratamento neste tipo de distúrbio neoplásico.

A densidade microvascular intratumoral (DMI) é uma medida quantitativa da extensão da angiogênese tumoral e está

correlacionada com agressividade, baixa sobrevida, maior incidência de metástases e, portanto, pior prognóstico. Em cães,

a DMI é proporcional ao grau histológico, o que sugere que sua quantificação possa fornecer critérios adicionais

relacionados com o grau de malignidade e de taxa de crescimento tumoral.

Diferenças na expressão de β­catenina de membrana em tumores malignos e benignos epidérmicos e foliculares em cães,

incluindo os carcinomas de células escamosas, sugerem que possa haver correlação entre a aquisição do fenótipo maligno,

a infiltração tumoral e a metástase.

Em humanos e cães, estudos propõem que a survivina constitua­se um importante marcador diagnóstico na avaliação do

prognóstico e fator preditivo da resposta ou resistência à quimioterapia. Entretanto, análises de correlação entre a expressão

do marcador, fatores prognósticos e seguimento clínico são necessárias.

Papilomas escamoso e viral

Os papilomas são neoplasias benignas originárias do epitélio escamoso que podem apresentar etiologia viral e não viral.

Os papilomas não virais ou escamosos são incomuns em cães e raros em gatos, e não apresentam efeitos citopáticos

virais. Acredita­se que tenham etiologia traumática e não se conhece predisposição sexual ou racial.

Os papilomas virais são causados em sua grande maioria por papilomavírus, que são vírus de DNA não envelopados,

transmitidos por contato direto ou indireto, e que apresentam intenso epiteliotrofismo por células epiteliais escamosas

cutâneas e das mucosas (Figura 26.7). Diversos subtipos já foram descritos; entretanto, novas variantes têm sido

constantemente identificadas por técnicas moleculares. É importante destacar que alguns papilomas podem progredir para

carcinomas de células escamosas.

As síndromes clínicas, descritas a seguir, são classificadas de acordo com a distribuição anatômica das lesões, os

aspectos histológicos e imuno­histoquímicos, a amplificação de produtos gênicos por reação em cadeia pela polimerase

(PCR) e resultados de hibridação in situ (FISH/CISH).

Os papilomas cutâneos ocorrem ocasionalmente em cães idosos, comumente em machos das raças Cocker Spaniel e

Kerry Blue Terriers. Há participação de papilomavírus oncogênicos. Em gatos, ocorre em pacientes adultos, sem

predisposição anatômica, sexual ou racial.

Os papilomas cutâneos invertidos ocorrem em cães de 3 meses a 8 anos de idade, sem predisposição sexual. As raças

Whippet, Bernese, Setter Irlandês , Beagle, Dogue Alemão, Cocker Spaniel e Kerry Blue Terrier são predispostas. Há

participação de papilomavírus oncogênicos e são raros em gatos.

Os papilomas cutâneos papulares pigmentados múltiplos ou papilomatose pigmentada invertida (subtipo de Le Net)

foram relatados em um Boxer com 6 anos de idade após terapia sistêmica com glicocorticosteroides.

Figura 26.7 Cavidade oral de cão acometido por papilomatose oral. Imagem cedida por Igor L. S. Senhorello.

As placas pigmentadas múltiplas são relatadas em Schnauzer miniatura, Shar Pei e Pug entre 2 e 4 anos de idade. Há

participação ativa de papilomavírus oncogênicos.

Os papilomas múltiplos são descritos nos coxins digitais de cães, comumente em dois ou mais. Não há etiologia viral

comprovada.

Em gatos, a síndrome dos papilomas virais múltiplos ocorre em pacientes de meia­idade a idosos, sem predisposição

racial ou sexual definida.

Sinais clínicos e comportamento biológico

Os papilomas escamosos são delicados e se apresentam em massas pedunculares que lembram franjas. São menores que os

papilomas virais, que, por sua vez, lembram verrugas e são mais observados na face, nas pálpebras, nas regiões distais dos

membros e na conjuntiva.

Com relação aos papilomas virais, ocorrem mais comumente no cão e com menos frequência nos gatos. Podem ser

únicos ou múltiplos, de aspecto séssil ou pedunculado. O envolvimento de múltiplas lesões, por sua vez, denomina­se

papilomatose cutânea. Pode ocorrer hiperceratose abundante nas lesões, o que as torna parecidas com cornos cutâneos.

Acometem face, com destaque para o envolvimento mucocutâneo, orelhas e extremidade dos membros. Outras lesões

isoladas podem estar distribuídas ao longo do dorso. Papilomas caninos podem persistir por 4 a 6 meses na cavidade oral e

de 6 a 12 meses na pele, antes de sua regressão.

■

Diagnóstico citopatológico

De forma geral, o exame citopatológico per se não é conclusivo. As amostras são caracterizadas por predomínio de

ceratinócitos maduros nucleados e anucleados maduros típicos.

Diagnóstico histopatológico

Os papilomas escamosos são caracterizados por hiperplasia epidérmica papiliforme (papiloma exofítico) ou em placa

(verruca plana) e hiperceratose ortoceratótica que repousa sobre cernes digitiformes colagenosos. Não há evidências de

efeito citopático viral, importante na diferenciação dos papilomas virais. Outro diagnóstico diferencial são os pólipos

fibroepiteliais.

Os papilomas virais apresentam morfologia similar aos escamosos. Entretanto, há evidências de efeito citopático viral

tais como gigantismo dos grânulos cerato­hialínicos, coilocitose, palidez citoplasmática e corpúsculos de inclusão

intranucleares. Outros diagnósticos diferenciais incluem os ceratomas de coxim digital e cornos cutâneos felinos.

O papiloma invertido apresenta­se em formato de taça, com cerne central de queratina ou paraceratose. Nessa variante, a

epiderme hiperplásica projeta­se na direção da derme. O principal diagnóstico diferencial é o AIC.

O papiloma viral múltiplo felino apresenta hiperplasia epidérmica e infundibular em placa, hipermelanose, hiperceratose

ortoceratósica, degeneração balonosa e grânulos de cerato­hialina anormais. Inclusões virais intracitoplasmáticas e

intranucleares são comuns.

Marcadores diagnósticos e prognósticos

A imuno­histoquímica, a hibridação in situ e a amplificação de produtos gênicos pela PCR para papilomavírus são

indicadas na diferenciação entre papilomas escamosos e virais.

Estadiamento

Não se aplica.

Tratamento

A remoção cirúrgica pode ser curativa para lesões únicas persistentes, devendo­se tomar cuidado com o manejo do tecido, a

fim de evitar contaminação do sítio cirúrgico com partículas virais. A criocirurgia e a ablação a laser também podem ser

utilizadas, sendo que, geralmente, há necessidade de repetição do procedimento.

Antimetabólicos podem ser administrados, com a intenção de inibir a síntese de DNA viral, tal como a aplicação tópica

de 5­fluoruracila 0,5% a cada 24 h, por 5 dias e depois, a cada 7 dias por 4 a 6 semanas (para cães). Há relatos de sucesso

do uso tópico do creme à base de imiquimode 5%, a cada 24 a 48 h, até a regressão das lesões em cães.

Para os casos de papiloma canino inverso e da placa pigmentada canina, há relatos de que o uso de retinoide oral

(acitretina 0,5 a 1 mg/kg/dia) foi benéfico no controle das lesões. Ainda, a administração de 1,5 a 2 milhões de unidades de

interferona alfa­2A/m

2 SC, 3 vezes/semana, de 4 a 8 semanas, persistindo por 2 semanas após a remissão clínica, tem

efeitos satisfatórios no controle da papilomatose viral oral e cutânea de cães e gatos.

Muitos casos de papilomatose viral respondem bem ao tratamento com clorobutanol, 1 mℓ/10 kg (500 mg/mℓ) SC, a

cada 3 dias, 3 aplicações, podendo­se repetir após 30 dias. Nota­se, em alguns casos, que a remissão das lesões pode

ocorrer em até 2 meses após a primeira administração.

Nos EUA, há a opção da vacina contra o papilomavírus oral canino (COPV, canine oral papillomavirus vaccine),

produzida no Georgetown University Medical Center, que parece ser uma promessa para os casos refratários a outros

tratamentos. Entretanto, já foram descritos casos de neoplasias cutâneas no local de aplicação da vacina, como papiloma

escamoso, epitelioma basocelular e carcinoma de células escamosas.

Prognóstico

O prognóstico é bom, especialmente quando a regressão espontânea ocorre. É possível que haja a progressão das lesões

para carcinoma de células escamosas, a partir da placa pigmentada canina, da papilomatose viral múltipla felina, da

papilomatose oral e ocular.

Acantoma infundibular ceratinizante

O AIC é um tumor escamoso benigno incomum, originário dos ceratinócitos do infundíbulo folicular. A etiologia é

desconhecida. Alguns autores acreditam que os papilomavírus caninos possam exercer alguma influência; entretanto, a

detecção por imuno­histoquímica tem sido consistentemente negativa. Em humanos, há considerável discussão quanto a

origem. Alguns dermatopatologistas acreditam que o AIC é uma entidade clínica distinta do carcinoma espinocelular,

enquanto outros, uma lesão proliferativa inicial que progride para o carcinoma de células escamosas típico.

O AIC representa de 1,4 a 2,3% de todas as neoplasias cutâneas em cães. A incidência etária varia de 5 a 7 anos de

idade, dependendo dos dados epidemiológicos considerados. Há predisposição das raças Norwegian Elkhound, Lhasa

Apso, Pastor­alemão, Old English Sheepdog, Pequinês e Yorkshire Terrier. Com exceção das duas últimas, as demais

podem apresentar lesões múltiplas.

Sinais clínicos e comportamento biológico

O AIC se manifesta em forma de pequenos nódulos únicos ou múltiplos, podendo­se observar aproximadamente 50

nódulos em um paciente. Apresentam­se com hipotricose ou alopecia e têm um poro central dilatado que se abre

diretamente na superfície cutânea e, por meio de compressão a partir deste poro, pode­se obter material ceratinoso cinza ou

marrom. Os poros maiores podem conter um tampão de queratina, semelhante a um corno cutâneo. Os nódulos mais

profundos, localizados na derme e no tecido subcutâneo, não apresentam poros. São mais dispostos na região dorsal do

pescoço, no dorso e na cauda, embora possam estar disseminados.

Diagnóstico citopatológico

A citologia aspirativa por agulha fina (CAAF) pode ser utilizada na triagem dos AIC. As amostras de AIC apresentam

ceratinócitos anucleados, cristais de colesterol e, ocasionalmente, macrófagos ativados e neutrófilos. Entretanto, o exame

citológico não é capaz de diferenciar entre os AIC, cistos de folículo piloso e neoplasias foliculares. A biopsia e o exame

histopatológico são altamente recomendados.

Diagnóstico histopatológico

O acantoma infundibular ceratinizante é representado por um nódulo dérmico circunscrito, orientado ao redor de um cisto

central, revestido por epitélio escamoso da região infundíbuloístmica que queratiniza em padrões específicos, isto é,

laminar e amorfo. A porção superior do tumor assume forma de C e, frequentemente, comunica­se com a superfície da

epiderme. Não há atipia celular. Alguns tumores podem emitir trabéculas periféricas e apresentar múltiplos cistos córneos

satélites. O estroma é composto por poucas células mesenquimais e matriz extracelular de mucopolissacarídios. Metaplasia

condroide e reação inflamatória piogranulomatosa secundária podem ser observadas.

Os diagnósticos diferenciais incluem os carcinomas de células escamosas bem diferenciados, tricoepiteliomas,

pilomatricomas, tricolemomas, cistos de inclusão epidérmicos e papilomas virais invertidos.

Marcadores diagnósticos e/ou prognósticos

Comparando­se o índice Ki­67 e a área de marcação pelo AgNOR dos AIC e carcinomas espinocelulares, estudos

demonstraram diferenças significativas no índice de proliferação, indicando que ambos os tumores constituam­se entidades

clínicas distintas.

O padrão de imunoexpressão de proteínas do choque térmico (i. e. Hsp27, Hsp72 e Hsp73) não permitiu a diferenciação

dos AIC e carcinomas espinocelulares.

Estadiamento

Não se aplica.

Tratamento

A excisão cirúrgica é recomendada e curativa, nos casos em que o número de lesões é reduzido. No caso de lesões

múltiplas, há sugestões na literatura de tratamento com acitretina (0,5 a 2 mg/kg/dia) ou isotretinoína (1 a 3 mg/kg/dia)

VO, com resultados efetivos em cães, em meses de tratamento. Em geral, o tratamento vitalício é necessário para manter a

remissão dos sinais clínicos. Não ocasionam metástase.

Prognóstico

O prognóstico é bom nos casos em que há poucos nódulos. Já nos casos de múltiplos nódulos, é considerado de reservado

a bom.

Perspectivas futuras

■

■

Diferenças na expressão de β­catenina em tumores malignos e benignos epidérmicos e foliculares em cães, incluindo o

AIC, sugerem que possa haver correlação entre a aquisição do fenótipo maligno, infiltração tumoral e metástase.

Placas virais pigmentadas felinas e caninas

As placas virais pigmentadas felinas e caninas são caracterizadas por proliferação epidérmica benigna induzida por

papilomavírus. A condição em gatos e cães apresenta similaridades com a epidermodisplasia verruciforme e verruga plana

humanas, respectivamente. Em cães da raça Pug, parece existir um componente hereditário autossômico dominante. As

placas virais podem sofrer transformação maligna em alguns casos, originando carcinomas de células escamosas in situ,

invasivos, Bowenoides e basocelulares. Imunossupressão secundária ao hiperadrenocorticismo, hipoglobulinemia e

hipotireoidismo são fatores contributivos.

As placas virais pigmentadas são incomuns a raras em cães e gatos. A faixa etária pode variar de 7 meses a 15 anos em

gatos; entretanto, a maioria dos pacientes é adulta. Os cães acometidos são, na maioria das vezes, adultos jovens. As raças

Pug, Schnauzer miniatura, Boston Terrier e Bulldogue Francês apresentam risco maior.

Sinais clínicos e comportamento biológico

A placa pigmentada viral pode estar associada a eventos imunossupressores, a exemplo do que ocorre em cães com

hipercortisolismo e hipotireoidismo, ou submetidos a tratamentos imunossupressores com glicocorticosteroides ou

ciclosporina.

As placas se desenvolvem progressivamente por um período e, depois, tornam­se estáveis. Apresentam­se como placas

múltiplas ou, ocasionalmente, únicas, fortemente pigmentadas nos cães, podendo ser despigmentadas nos gatos, com

formato ovoide e diâmetro inferior a 1 cm. São descamativas, irregulares e levemente papiladas nos cães. Nos gatos, não

costumam formar papilas. Ocorrem com mais frequência no abdome, na lateral do tórax e nas porções proximais dos

membros dos cães, e em qualquer região nos gatos.

Diagnóstico citopatológico

Não há referência específica descrevendo os achados citopatológicos das placas virais felinas e caninas.

Diagnóstico histopatológico

As placas pigmentadas caninas e felinas são representadas por hiperplasia epidérmica em padrão festonado, hiperceratose,

melanose epidérmica, coilócitos, hipergranulose e gigantismo de grânulos cerato­hialinos. A maturação dos ceratinócitos é

normal e não há atipia ou displasia. Os diagnósticos diferenciais incluem os lentigos, o hamartoma linear epidérmico e os

dermatopatias inflamatórias (em felinos).

Marcadores diagnósticos e prognósticos

A identificação dos papilomavírus por imuno­histoquímica, hibridação in situ ou PCR pode ser útil nos casos em que não

há indícios de efeito citopático viral.

Estadiamento

Não se aplica.

Tratamento

A remoção cirúrgica assim como a criocirurgia e a ablação a laser são indicadas quando possível, uma vez que geralmente

as lesões são múltiplas. Há relatos de sucesso acerca do uso de retinoide VO (acitretina 0,5 a 1 mg/kg/dia) no controle das

lesões em cães.

Prognóstico

O prognóstico é considerado bom, tornando­se reservado nos casos de lesões múltiplas. A ocorrência de metástase é

desconhecida, mas acredita­se na possibilidade de progressão das lesões e na diferenciação para carcinoma de células

escamosas, o que torna o prognóstico de reservado a ruim.

Neoplasias melanocíticas

As neoplasias melanocíticas em cães e gatos são divididas em benignas, sendo denominadas melanocitomas e malignas,

isto é, melanomas (Figuras 26.8 a 26.12). O termo nevus, sinônimo de XPTO, é pouco utilizado em Medicina Veterinária.

Figura 26.8 Exemplo de tumor melanocítico maligno (melanoma) oral em cão da raça Cocker Spaniel. Imagem cedida por

Reinaldo J. G. Palacios Junior.

Figura 26.9 Exemplo de tumor melanocítico maligno (melanoma) perianal metastático em cão. Imagem cedida por

Reinaldo J. G. Palacios Junior.

Figura 26.10 Melanocitoma nodular em cão. Imagem cedida por Alexandre Pasternak.

Os melanomas originam­se da transformação maligna dos melanócitos epidérmicos e foliculares. Em humanos, a

incidência de melanomas cutâneos tem aumentado nos últimos 30 anos, tendo como principal causa a fotoexposição aos

raios UV. A radiação solar parece não estar envolvida na carcinogênese e na progressão dos melanomas em cães segundo

estudos mais recentes.

A patogênese dos melanomas não é completamente compreendida; trabalhos recentes têm demonstrado a participação de

genes supressores tumores, proto­oncogenes e vias de sinalização intracelulares na transformação maligna dos melanócitos.

A liberação da β­catenina dos complexos E­caderina/β­catenina com consequente atuação no núcleo celular resulta

provavelmente em proliferação celular induzida por fatores de transcrição específicos, segundo resultados obtidos por

imuno­histoquímica em melanomas cutâneos de cães. Ainda, alterações na expressão gênica e proteica de p53, p21 (waf­1),

p16 (ink­4a), Rb e PTEN contribuem na gênese dos melanomas.

Figura 26.11 Melanoma dérmico misto pigmentado em cão. Giemsa, 400 ×. Imagem cedida por Leonardo Dourado Costa.

Figura 26.12 Melanocitoma fusiforme dérmico em cão. Hematoxilina­eoxina, 100 ×. Imagem cedida por Leonardo Dourado

Costa.

Comumente, os genes HRAS, GNA11, BRAF, KIT, GNAQ, CDK4, NRAS e PTEN apresentam mutações somáticas em

diferentes subtipos de melanomas humanos. Gillard et al.

6 detectaram variantes somáticas com possível efeito danoso às

proteínas codificadas em apenas dois genes caninos, isto é NRAS e PTEN.

Os tumores melanocíticos em cães representam de 9 a 20% de todas as neoplasias cutâneas, sendo 7% malignos e 3 a

4% benignos. Em gatos, os melanocitomas representam 0,6 a 1,3% dos casos de tumores cutâneos.

Dados epidemiológicos publicados recentemente por Gillard et al.

6

, utilizando como referência uma base de dados com

1.033 tumores melanocíticos cutâneos em cães, descreveram percentuais de 43% de melanomas e 57% de melanocitomas.

Os cães das raças Cocker Spaniel, Scottish Terrier, Boston Terrier, Airedale Terrier, Schnauzer, Doberman, Pincher,

Vizlas, Golden Retriever, Setter Irlândes, Chow­chow, Boxer, e gatos de pelagem negra ou cinza são predispostos aos

tumores de origem melanocítica.

Os melanomas são mais comuns em cães entre 9 e 11 anos e gatos entre 8 e 12 anos. Não há predisposição sexual para

ambas as espécies. Os melanocitomas, por sua vez, têm sua maior incidência em cães entre 5 e 11 anos de idade, e gatos

entre 4 e 13 anos. A média de idade para ambas as espécies é de 9 anos. As fêmeas da espécie felina são mais acometidas

em relação aos machos.

Sinais clínicos e comportamento biológico

Em geral, o melanocitoma é uma massa única, bem delimitada, firme, de coloração marrom ou preta, alopécica, semelhante

a uma verruga ou pedunculada, de 0,5 a 10 cm de diâmetro, ou na forma de placa. É possível também observar ulceração.

As lesões frequentemente ocorrem nas transições mucocutâneas, na face, incluindo as pálpebras e a cavidade oral, e nos

dígitos. Em humanos, as transformações malignas provenientes de tumores melanocíticos benignos ocorrem em pequena

porcentagem. Embora não tenha sido documentado em animais, tal fenômeno pode ocorrer ocasionalmente, segundo alguns

autores.

Os melanomas podem apresentar de alguns milímetros a 10 cm de diâmetro, com diâmetro de 1 a 3 cm. A maioria dos

tumores é séssil, porém também podem ser polipoides ou em placas. Podem variar de coloração cinza, marrom ou preta,

dependendo da quantidade de melanina produzida, da presença de atividade juncional e da hiperpigmentação da epiderme

sobrejacente. As lesões maiores, frequentemente, são ulceradas. Nos cães, as lesões são comumente localizadas na cabeça,

especialmente nas pálpebras e nos lábios, nos membros, inclusive na matriz ungueal, e menos frequentemente no tronco. Já

nos gatos, são descritas lesões na cabeça, no tórax e na cauda.

Alguns autores correlacionam positivamente o tamanho dos tumores com o comportamento biológico agressivo, assim

como o índice de proliferação e a fração de crescimento. Metástases para os linfonodos regionais e pulmões ocorrem em

aproximadamente 13% dos casos. Em cães, os melanomas de matriz ungueal podem apresentar incidência de metástase de

58% e uma taxa de sobrevida de até 2 anos. Há descrições de que 65% dos melanomas submetidos à excisão cirúrgica

recidivam e/ou desenvolvem metástase.

Diagnóstico citológico

O diagnóstico citopatológico dos tumores melanocíticos é sim­ples nos casos em que há pigmentação melânica evidente.

Entretanto, deve­se atentar que inúmeros outros tumores não melanocíticos podem apresentar pigmentação melânica e que

alguns melanomas e melanocitomas podem apresentar melanização escassa ou ausente, dificultando a diferenciação com

tumores de morfologia similar.

As variantes citomorfológicas das neoplasias melanocíticas englobam células epitelioides, redondas e fusiformes, em

proporções variadas. Smith et al.

7 descrevem de forma pormenorizada os detalhes citomorfológicos dos tipos celulares.

Aos leitores interessados, recomenda­se a consulta às referências bibliográficas.

Os critérios citológicos passíveis de utilização na diferenciação incluem anisocariose, anisocitose, macronucleolise,

figuras de mitose atípicas, nucléolos atípicos e pleomorfismo marcado. O índice mitótico não é um critério validado em

amostras citopatológicas; entretanto, pode e deve ser utilizado como coadjuvante. É importante destacar que alguns

melanomas podem mimetizar os melanocitomas; portanto, o diagnóstico histopatológico é imprescindível antes de qualquer

conduta clínico­cirúrgica.

As neoplasias melanocíticas com morfologia redonda devem ser diferenciadas de neoplasias histiocíticas benignas e

malignas, plasmocitomas, linfomas e mastocitomas pouco diferenciados; com morfologia fusiforme, devem ser

diferenciadas de lesões reparativas, tecido de granulação, fibrose ativa, sarcomas em geral e hemangiopericitomas; e, por

fim, com morfologia epitelioide, de tumores epiteliais pigmentados, principalmente carcinomas.

Diagnóstico histopatológico

O diagnóstico histopatológico das lesões melanocíticas em cães e gatos nem sempre é fácil, principalmente nos casos nos

quais não há melanização evidente. Além disso, os melanomas e melanocitomas apresentam enorme variabilidade

morfológica.

Ambos são classificados quanto a localização, pigmentação e morfologia celular. Aqueles localizados na epiderme e

derme são denominados compostos; os restritos à interface dermoepidérmica são denominados juncionais; e, por fim,

podem ser restritos à derme sem acometimento da epiderme. O termo pagetoide refere­se a infiltração de melanócitos

neoplásicos individuais ou em agregados intraepidérmicos.

A quantidade de pigmento melânico intracitoplasmático nosmelanócitos neoplásicos é altamente variável, desde tumores

não pigmentados (amelânicos) até marcadamente pigmentados (melânicos).

De forma geral, os melanomas são neoplasias pouco circunscritas e assimétricas, ao contrário dos melanocitomas, que

tendem a ser simétricos. Ambos podem apresentar ulceração, com áreas de necrose e incontinência pigmentar e estroma

com predomínio de colágeno. Intensa desmoplasia e metaplasia condroide e/ou óssea podem ser observadas nos

melanomas. A maioria dos melanomas e melanocitomas é representada por mais de um tipo morfológico, sendo, portanto,

denominada mistos.

Smith et al.

7 descrevem de forma pormenorizada os detalhes morfológicos dos tipos celulares encontrados nos

melanomas e melanocitomas, a saber: epitelioide, fusiforme, mistos, dendrítico, de células claras (balonosas), de células

ganglionares e de células gigantes multinucleadas. Aos leitores interessados, recomenda­se a consulta às referências

bibliográficas.

Os critérios de malignidade usados na diferenciação dos tumores melanocíticos benignos e malignos em cães incluem

índice mitótico, macrocariose, anisocariose, pleomorfismo nuclear, hipercromasia, agregação anormal da cromatina, atipia

nuclear, um ou mais nucléolos distintos, figuras de mitose atípicas e invasão linfática evascular sanguínea; em gatos, podese citar atipia nuclear, atividade mitótica e tipo morfológico celular.

Os diagnósticos diferenciais dos melanomas e melanocitomas incluem os tumores de células basais e carcinomas

basocelulares pigmentados, tricoblastomas, tricoepiteliomas, pilomatricomas, neoplasias sebáceas e apócrinas, lentigo

simplex, displasia dos melanócitos dos tetos e o nevus epidérmico pigmentado.

Recentemente, em estudo comparativo, os tumores melanocíticos de cães foram classificados de acordo com as diretrizes

humanas em melanoma tipo nevocitoide, melanoma tipo animal, melanoma tipo pleomórfico, melanoma tipo composto e

melanoma tipo espalhamento superficial. Entretanto, estudos de validação utilizando esse sistema de classificação para cães

são necessários.

Marcadores diagnósticos e prognósticos

A definição do diagnóstico é um problema frequente, principalmente quando consideramos as neoplasias melanocíticas não

pigmentadas e a enorme variação morfológica apresentada. Os principais marcadores imuno­histoquímicos usados no

diagnóstico dos melanomas de cães e gatos são:

–

–

–

–

–

–

• PNL2

• Melan­A

• TRP­1

• TRP­2

• HMB­45

• MiTF

• S­100

• Tirosinase

• Vimentina.

Os padrões de marcação de cada anticorpo são variáveis, isto é, tipo e percentual de células marcadas, grau de expressão

e distribuição da marcação. Recomenda­se a consulta aos artigos nas referências bibliográficas e outras fontes.

Atualmente, não existem critérios prognósticos universalmente aceitos para as neoplasias melanocíticas em cães.

Acredita­se que o comportamento biológico variável, a ausência de população de referência, os critérios classificatórios, as

modalidades uniformes de terapia e os seguimento clínico completo interfiram de modo impactante em estudos e

conclusões acerca dos fatores prognósticos.

Os fatores prognósticos recomendados pelo Comitê Americano para o Estadiamento dos Melanomas em humanos

incluem as variáveis: espessura de Breslow, ulceração, nível invasão de Clark, número de linfonodos com metástase,

invasão intralinfática, local de metástase a distância, localização anatômica, índice mitótico, linfócitos infiltrantes

intratumorais, idade, fase de crescimento (radial ou vertical), entre outros. Embora validados para uso em humanos, alguns

desses critérios têm sido utilizados para cães, como o nível de Clark e a espessura de Breslow.

A literatura veterinária acerca dos fatores prognósticos é ampla, muitas vezes apresentando divergências em seus

resultados e conclusões. Entretanto, Smedley et al.

8

, em uma excelente revisão, delinearam e analisaram todos os fatores

prognósticos publicados e, consensualmente, elencaram os principais parâmetros com base na validade estatística dos

estudos:

• Prognóstico: Metástase a distância, localização, atipia nuclear, índice mitótico e Ki­67, grau de pigmentação, ulceração,

nível de invasão/infiltração, invasão linfática

• Não prognóstico: raça, sexo, idade, peso corpóreo, morfologia celular, plemorfismo celular, células neoplásicas

intraepidermais, expressão de Melan A, vimentina, S100 e NSE

• Possivelmente prognóstico: tamanho, necrose, inflamação, ploidia

• Variavelmente prognóstico: benigno versus maligno.

Aos profissionais interessados nos valores de cut­of é altamente recomendada a consulta às referências bibliográficas.

O receptor para a quinase C 1 ativada (Rack­1) e o c­kit demonstraram diferentes padrões de imunoexpressão em

melanocitomas e melanomas caninos, sugerindo que ambos possam ser utilizados no diagnóstico diferencial.

Curiosamente, em outro estudo, a imunoexpressão da metaloproteinase 9 (MMP­9) foi superior nos melanomas em relação

aos melanocitomas cutâneos.

Pires et al.

9

, comparando a imunoexpressão de COX­2 em melanomas e melanocitomas cutâneos, observaram que os

primeiros detinham maiores níveis de expressão em relação aos últimos, sugerindo que o COX­2 possa representar um

potencial biomarcador prognóstico.

Grandi et al.

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, por sua vez, estudando a imunoexpressão de S100A4 em melanomas caninos, detectaram diversos graus

de expressão em diferentes histotipos, sugerindo que a proteína possa ter importância diagnóstica e prognóstica.

Estadiamento

O estadiamento clínico do melanoma segue a classificação clínica TNM para o melanoma cutâneo:

• Tumor primário (T)

A extensão do tumor é classificada após a exérese

• Linfonodos regionais (N)

NX: linfonodos regionais não podem ser avaliados

N0: ausência de metástase em linfonodos regionais

N1: metástase em um linfonodo regional

N1a: somente metástase microscópica (clinicamente oculta)

N1b: metástase macroscópica (clinicamente aparente)

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