Outra neoplasia relatada é o mielolipoma adrenal, um tumor benigno, endocrinologicamente inativo, composto de

adipócitos bem diferenciados e uma quantidade variável de células hematopoéticas de linhagem linfoide e mieloide. Porém,

são tumores incomuns na Veterinária. O exame histológico revela uma neoplasia originada do córtex adrenal e que se

estende para a medular. É composta pelo acúmulo de adipócitos bem diferenciados principalmente na zona fasciculata e

circundada por elementos hematopoéticos, que incluem megacariócitos acompanhados por precursores eritroides e

mieloides em fases de maturação. Ocasionalmente, megacariócitos, linfócitos, plasmócitos, hemossiderina fagocitada por

macrófagos e focos de hemorragia moderada estão presentes em regiões adjacentes do córtex adrenal não afetado.

8

Assim como em seres humanos, metástases de outros tumores também foram descritas em adrenais de várias espécies

animais. No cão, os mais observados foram os carcinomas pulmonares, mamários, prostáticos, gástricos e pancreáticos, e

melanoma. Em gatos, o linfoma foi o mais frequente. Porém, as metástases em adrenais geralmente ocorrem em estágios

avançados da doença.

7

Modelos animais oferecem uma variedade de possibilidades para a investigação da carcinogênese adrenocortical e

servem como ponto inicial para investigações genéticas e moleculares envolvidas nesse processo, possibilitando a

realização de clinical trials para novos tratamentos.

9

A diferenciação, o crescimento, a função e a sobrevivência das células esteroidogênicas na adrenal são controlados por

um diverso grupo de hormônios, como ACTH, angiotensina­II, vasopressina e fator de crescimento relacionado com

insulina (IGF). Em certos momentos, os hormônios luteinizante (LH) e inibina podem influenciar a diferenciação,

proliferação e função das células progenitoras adrenocorticais.

9

A inibina, uma glicoproteína sintetizada principalmente pelas gônadas (células da granulosa do ovário e de Sertoli nos

testículos), atua como supressor do hormônio folículo estimulante que é liberado pela hipófise e regula a função celular

gonadal e tem sido investigada como importante diferencial no diagnóstico entre tumores adrenocorticais e medulares. Em

humanos, as adrenais são conhecidas como fontes de inibina extragonadais e são alvos de associações com as doenças

adrenocorticais. Estudos in vitro e in vivo que identificam a síntese e secreção da inibina por tumores adrenocorticais em

humanos revelaram que altas taxas secretórias em adenomas corticais estão associados ao hiperadrenocorticismo. Estudos

imuno­histoquímicos em humanos identificaram a expressão tecidual da inibina alfa em hiperplasias adrenocorticais,

adenomas e carcinomas; enquanto feocromocitomas eram negativos.

10

Em cães castrados, a concentração sérica da inibina parece ter correlação na diferenciação dos tumores adrenocorticais de

feocromocitomas, entretanto, em cães sexualmente inteiros, não é possível diferenciar a inibina produzida pelas gônadas e a

secretada pelos tumores adrenocorticais, principalmente se concomitantemente apresentarem tumores testiculares de células

de Leydig ou Sertoli.

10

O desenvolvimento adrenal e a esteroidogênese são dependentes da expressão do fator esteroidogênico­1 (SF­1). Seu

aumento estimula a proliferação e diminui a apoptose em células adrenocorticais humanas e é um iniciador da

carcinogênese em camundongos. A expressão aumentada em tumores adrenocorticais têm sido correlacionada

negativamente com a sobrevida em humanos, representando um importante fator prognóstico.

11

Em cães, a expressão do SF­1 com tumores adrenocorticais produtores de cortisol (adenomas e carcinomas) e adrenais

normais não foram diferentes. Avaliações imuno­histoquímicas demonstraram marcação predominantemente nuclear em

adrenais normais com grande intensidade na zona glomerulosa e na zona fasciculata, enquanto, nos adenomas e

adenocarcinomas, a positividade do SF­1 foi nuclear e, ocasionalmente, houve imunorreatividade citoplasmática. A alta

expressão do SF­1 está correlacionada com pior evolução clínica e desenvolvimento de metástases.

12

Recentes pesquisas em humanos demonstram que a esteroidogênese pode ser estimulada em hiperplasias ou adenomas

pela produção de receptores de hormônios ectópicos ou superexpressão de eutópicos ocasionando o hipercortisolismo. O

receptor do polipeptídio inibitório gástrico (GIPR) e o receptor da vasopressina renal (V2R) em tumores da zona

fasciculata sugerem seu importante papel na patogênese dos tumores adrenocorticais secretores de cortisol em cães.

9,13

A angiopoietina 2 tem importante participação na angiogênese para o desenvolvimento e metástases do tumor; logo, é um

alvo importante do SF­1 para sua regulação e, consequentemente, para terapias­alvo.

12,14

Foi estudada como importante fator envolvido na hipercortisolemia independente de ACTH em tumores adrenocorticais a

oncogene GSP, que surge da mutação na subunidade do gene estimulatório da proteína G alfa (GNAS) e é ativada pelo

receptor de melanocortina 2 (MC2R) – responsável pela proliferação celular e esteroidogênese em cortical de adrenal

normal. Explica­se, assim, a autonomia de secreção do cortisol das adrenais tumorais em cães, tal como descrito em seres

humanos na investigação do papel do microRNA em doença macronodular adrenocortical.

9,15,16 A baixa expressão do

receptor de ACTH (ACTH­R) foi descrita em tumores adrenocorticais malignos e tumores não funcionantes em seres

humanos. Em cães, carcinomas também apresentaram baixa expressão e podem estar associados à malignidade do

tumor.

9,17

IGF é um dos principais caminhos envolvidos no crescimento autônomo dos carcinomas adrenocorticais em humanos.

Resultados preliminares em cães têm demonstrado que a minoria dos mesmos tumores superexpressam o gene IGF2.

9

Feocromocitomas são tumores neuroendócrinos originados das células cromafins da adrenal e são observados com baixa

frequência em várias espécies animais, exceto no rato. Em humanos, a incidência aumenta em síndromes tumorais

familiares como múltiplas neoplasias endócrinas tipo 2A e 2B (MEN2A, MEN2B), doença de Von Hippel­Lindau (VHL) e

neurofibromatose tipo 1; e síndromes de paraganglioma familiar com mutações de enzimas da respiração mitocondrial.

18

Aspectos histológicos e imuno-histoquímicos

Na ausência de metástases ou nítida invasão, diferenciar adenomas adrenocorticais de adenocarcinomas geralmente é difícil.

Hiperadrenocorticismo não dependente de ACTH pode estar presente em ambos os tipos histológicos, se forem funcionais.

O diagnóstico correto é realizado pelas informações obtidas pela avaliação histológica. Pleomorfismo, hemorragia, necrose

e alto índice mitótico estão associados a adenocarcinomas adrenocorticais em cães. Critérios clínicos e histológicos

utilizando um sistema de escores e valores preditivos estão estabelecidos em humanos para a diferenciação dos adenomas e

adenocarcinomas, como tamanho e peso do tumor, manifestação clínica da doença, concentração do 17­cetoesteroide

urinário, resposta ao ACTH e perda de peso.

19

Adenomas geralmente são menores que 2 cm em diâmetro, enquanto os carcinomas são maiores. Fibrose periférica é

mais comumente observada em carcinomas que em adenomas, assim como a invasão capsular focal. O padrão de

crescimento é variado; nos carcinomas, o padrão é trabecular, mas também um padrão difuso pode ser observado, como

nos adenomas. Áreas de hemorragia e focos de necrose de coagulação são significativamente mais frequentes em

carcinomas. Agregados de células hematopoéticas são observados em grandes proporções nos adenomas e poucos em

carcinomas. Grandes trombos de fibrina em vasos dilatados são mais comuns em adenomas e estes se apresentam intactos.

Vacúolos citoplasmáticos podem geralmente ser observados nos adenomas.

9,19

A fim de diferenciar as neoplasias adrenocorticais, é importante observar o índice de proliferação obtido pelo Ki­67. A

distribuição nuclear da marcação foi diferente entre carcinomas, adenomas e adrenais normais. Em carcinomas, a marcação

mostrou­se uniforme por todo o tumor. Em adenomas, a positividade era dispersa, ocasionalmente formando pequenos

agregados. Adrenais normais apresentavam­se principalmente na zona glomerulosa e na zona fasciculata.

19

Esclerose arteriolar e hiperplasia medial das arteríolas são características histopatológicas observadas em cães com

feocromocitoma. As células neoplásicas apresentam núcleo hipercromático e citoplasma granular eosinofílico a basofílico.

Na avaliação imuno­histoquímica, as células apresentarão marcação fortemente positiva para cromogranina A e

sinaptofisina, caracterizando sua origem neuroendócrina.

20,21

Manifestação clínica

Em cães, a manifestação clínica comum de tumores adrenocorticais relaciona­se com o excesso de glicocorticoides, sendo a

poliúria e a polifagia as mais observadas. No exame físico, são observados abdome penduloso, ganho de peso, fadiga,

atrofia muscular e alterações cutâneas.

9 A maioria com manifestação de hiperadrenocorticismo relacionado com a adrenal é

formada por cães acima de 9 anos de idade, enquanto os relacionados com hipófise são mais jovens.

22

Com relação às raças, os estudos são controversos. Alguns afirmam que há predisposição de algumas raças, enquanto

outros garantem não existir. Cães acima de 20 kg são relatados como os mais acometidos por hiperadrenocorticismo

relacionado com a adrenal, assim como fêmeas.

22

Em gatos, os tumores adrenocorticais são de baixa frequência e o hiperadrenocorticismo, incomum. A manifestação mais

comum é a polidipsia acompanhada de poliúria que pode ser decorrente do hiperadrenocorticismo ou diabetes melito

secundária. Polifagia, abdome penduloso e alopecia do tronco e, às vezes, dos membros também podem ser relatados.

23

A maioria dos gatos acometidos é sem raça definida (SRD) e a idade varia de 4 a 15 anos. Aparentemente, não há

predisposição sexual.

23

A manifestação clínica associada ao feocromocitoma em cães relaciona­se com o excesso de produção de catecolaminas.

A hipertensão ocorre pela liberação de catecolaminas pelo tumor e/ou invasão local. Sinais respiratórios (respiração

ofegante, tosse e distrição), fraqueza, intolerância a exercícios, tremores, inquietação, disorexia, convulsões, ataxia,

epistaxe, cianose e síncope também são observados, bem como hemorragia de retina. Além disso, em virtude da forma

invasiva do feocromocitoma, podem ocorrer dilatação de veias epigástricas e jugulares, taquicardia e pulso fraco. Não há

predisposição sexual nem racial e geralmente ocorrem em cães de meia­idade a idosos.

24,25 Feocromocitomas em gatos são

raramente relatados e normalmente são diagnosticados em necropsia, por causa de sua baixa incidência ou pelos sinais

vagos e esporádicos. Assim como nos cães, os sinais estão relacionados com o excesso de catecolaminas ocasionando

hipertensão grave, insuficiência cardíaca congestiva, efusão pleural e descolamento de retina. Polidipsia e poliúria também

podem ser observadas.

26

Diagnóstico

Com a melhoria das técnicas de diagnóstico por imagem, muitas neoplasias de adrenal têm sido diagnosticadas antes

mesmo da manifestação clínica e tornam­se um dilema sobre qual conduta seguir tanto em animais como em seres

humanos. São os chamados incidentalomas.

27 Radiografias, ultrassonografia abdominal, tomografia computadorizada e

ressonância magnética são muito importantes e úteis na identificação, localização e caracterização de uma formação em

adrenal, mas nenhum desses métodos é capaz de diferenciar um tumor benigno de um maligno.

19

Em estudo recente, incidentalomas foram comumente observados em cães com 9 anos ou mais e deve­se suspeitar de

malignidade, quando suas dimensões máximas são iguais ou maiores a 20 mm.

28

A maioria dos incidentalomas é benigno, entretanto adenocarcinomas e lesões metastáticas em adrenais podem ocorrer.

Deve­se realizar avaliação física e laboratorial cuidadosa nesses pacientes para determinar a importância do achado.

27,29

Ultrassonografia, em Medicina Veterinária, geralmente é a primeira modalidade de diagnóstico por imagem utilizada para

avaliar as adrenais de cães e gatos. O estadiamento correto com relação ao tamanho e à invasão de estruturas vasculares é

importante para determinar a melhor abordagem terapêutica. Tumores com mais de 5 cm apresentam maior risco de

trombos e a ultrassonografia é geralmente utilizada para determinar se ocorreu invasão vascular (Figuras 35.1 e 35.2).

30

Descrições ultrassonográficas das formações variam de bem circunscritas, homogêneas e isoecogênicas comparadas ao

córtex do rim até complexas com ecogenicidade heterogênea, irregular e pobremente circunscrita. Trombos tumorais são

caracterizados como formações bem circunscritas com aumento de ecogenicidade intravascular ou intraluminal.

Estatisticamente, feocromocitomas formam mais trombos que outros tipos de tumores de adrenal.

30

Em estudo com 36 tumores de adrenal, o exame ultrassonográfico identificou corretamente 86% das invasões vasculares.

Obtiveram­se 100% de sensibilidade e 96% de especificidade na identificação de trombos que invadiam o lúmen da veia

cava caudal. Quando todas as formas de invasão vascular eram incluídas na avaliação e também tumores com invasão da

parede de vasos adjacentes sem trombo intraluminal concomitante, obtiveram­se 76% de sensibilidade e 96% de

especificidade.

30

Figura 35.1 Ultrassonografia: formação em adrenal direita heterogênea e hipervascularizada medindo 5,2 × 3 cm. Trombo

em veia cava caudal, medindo 2,8 × 1,2 cm, obliterando quase totalmente o lúmen. Canina, Maltês, fêmea castrada, 6

anos.

Figura 35.2 Ultrassonografia: adrenal esquerda medindo 4,4 × 2,9 cm, contornos irregulares, aspecto ovalado,

predominantemente sólido e ecogênico. Trombo em aorta caudal medindo 3,4 × 0,54 cm. Canina, sem raça definida,

fêmea castrada, 11 anos.

Com o surgimento da tomografia computadorizada no Brasil, a ultrassonografia tornou­se um exame de triagem na

avaliação de tumores adrenais e a tomografia, essencial para a decisão e o planejamento cirúrgico.

Tomografias computadorizadas contrastadas aumentam a acurácia em detectar invasão vascular regional em cães. É um

método sensível e específico pré­cirúrgico para determinar a invasão vascular intraluminal de massas adrenais. A invasão

vascular ocorre pelo lúmen da veia frênico­abdominal e, então, estende­se para as veias da adrenal, e não pela invasão

direta da parede vascular ou destruição. Tumores com invasão vascular são malignos e geralmente são feocromocitomas

(Figura 35.3). Apresentam 92% de sensibilidade e 100% de especificidade.

31

Imagens de tomografia em seres humanos muitas vezes podem sugerir o tipo tumoral pela característica da imagem,

entretanto o diagnóstico definitivo ocorre apenas após análise microscópica da formação. Recentemente, um estudo com 17

cães com neoplasias primárias de adrenal tentou correlacionar os achados de imagem com o resultado histopatológico.

Apesar de algumas características da imagem estarem correlacionadas com o comportamento da neoplasia com

concordância da análise microscópica, outras características apresentam sobreposição entre os tipos tumorais limitando o

potencial de distinção pela tomografia.

32

Avaliação laboratorial dos pacientes com tumores adrenocorticais é fundamental. A diferenciação entre tumores

funcionantes, não funcionantes, dependentes (hiperadrenocorticismo hipofisário) ou independentes de ACTH são

importantes para a correta escolha do tratamento. Para isso, diversos testes laboratoriais estão disponíveis para o

diagnóstico do hiperadrenocorticismo, cada um com suas vantagens e limitações, que são discutidas em várias publicações

na literatura científica. São eles: supressão à baixa dose de dexametasona, teste de estimulação com ACTH, supressão à

alta dose de dexametasona, concentração de ACTH endógeno, relação cortisol: creatinina urinária. Pode­se combinar esses

exames para o diagnóstic.

Figura 35.3 Tomografia computadorizada: adrenal direita com formato tendendo a oval, aspecto grosseiro heterogêneo,

limites parcialmente definidos, com acentuado realce ao meio de contraste, além de apresentar áreas hipodensas

grosseiras em permeio. Em polo cranial da massa, verifica­se ramo que progride e encontra­se intravascular à veia cava

caudal compatível com trombo. Diagnóstico histopatológico: feocromocitoma associado a trombo neoplásico em veia cava

caudal. Canino, Maltês, macho não castrado, 9 anos.

O diagnóstico de tumores medulares de adrenal é desafiador e muitas vezes inconclusivo. Alguns testes laboratoriais têm

sido descritos, entretanto ainda não estão disponíveis na rotina da Medicina Veterinária brasileira, como a inibina discutida

anteriormente.

Catecolamina urinária e a relação metanefrina/creatinina urinária parecem avaliações promissoras no diagnóstico do

feocromocitoma. Entretanto, a coleta do exame deve ser feita na residência do animal, pois o estresse da visita ao hospital

pode aumentar a excreção da catecolamina urinária e excreção da metanefrina.

33­35 Mensuração da metanefrina livre

plasmática é o teste de eleição para diagnóstico de feocromocitoma em humanos. Em cães, esse método tem­se

demonstrado efetivo enão invasivo para o diagnóstico com excelente sensibilidade e especificidade.

36

Além dos testes laboratoriais, outros métodos de diagnósticos podem ser úteis no diagnóstico do feocromocitoma, por

exemplo, avaliação da pressão arterial sistêmica e exame de fundo do olho. São exames de baixa especificidade, mas seus

resultados podem aumentar a suspeita desse tipo de tumor. O aumento da pressão arterial sistêmica pode ocasionar

hipertensão grave em virtude do aumento de secreção das catecolaminas pelo tumor, entretanto pacientes com pressão

arterial normal ou discreta a moderadamente aumentadas não excluem o feocromocitoma que pode não estar secretando

catecolaminas. A hipertensão ocasionada pelo tumor pode não ser persistente, portanto o exame de fundo do olho é

fundamental para avaliar os vasos da retina que podem demonstrar tortuosidade dos vasos, pequenos focos de hemorragia

e, finalmente, descolamento da retina.

Feocromocitomas podem ocasionar lesões no miocárdio, isquemia e fibrose que conduzirão a distúrbios de ritmo

cardíaco gerando bloqueios atrioventriculares de terceiro grau que podem evoluir para paradas cardíacas. Avaliação

eletrocardiográfica e ecocardiográfica são recomendadas em todos os pacientes com tumores adrenais.

37

Avaliação citológica obtida a partir de aspirados por agulha fina guiada por ultrassom, aspirados por agulha fina

intraoperatória ou por imprint pode ser útil na definição da origem da neoplasia, entretanto a distinção entre benigno e

maligno é difícil. Representa um método rápido e fácil para identificar a origem tumoral e permite decidir se algum

cuidado será necessário antes do procedimento cirúrgico, principalmente nos casos de feocromocitoma em que a

fenoxibenzamina é indicada para evitar crises hipertensivas transcirúrgicas. Na prática, dois aspectos devem ser levados em

consideração. Primeiro, o risco de complicações associado à aspiração por agulha fina em adrenais suspeitas de tumores

produtores de catecolaminas e que podem ser fatais (dor, hemorragia e hipertensão); e, posteriormente, a utilidade do

resultado no manejo clínico da neoplasia, já que a distinção entre benigno e maligno não é possível e não alterará a

abordagem, a menos que a suspeita de tumores metastáticos em adrenais seja grande, sendo então altamente recomendada

sua realização. Citologias em tumores adrenais de seres humanos têm sido relatadas como catastróficas.

38

Tratamento

A cirurgia é o tratamento de eleição para tumores adrenocorticais em cães com hiperadrenocorticismo ACTH independentes

e passíveis de remoção (Figuras 35.4 e 35.5). Trata­se de um procedimento complexo do ponto de vista anestésico,

cirúrgico e de terapia intensiva, principalmente se houver envolvimento da veia cava. A mortalidade transcirúrgica varia de

9 a 60% e pode ser necessária a eutanásia no momento da cirurgia.

39,40

Em cirurgias eletivas, a mortalidade transcirúrgica é de 5,7%, enquanto nas adrenalectomias de emergência decorrentes

da hemorragia adrenal aguda, o risco é de 50%. Complicações que podem ocorrer durante a cirurgia são hipotensão,

hipertensão, taquicardia, arritmias ventriculares e hemorragia. A média da sobrevida em cirurgias eletivas é de 492 dias,

enquanto nas emergenciais é de 208 dias.

41

Adrenalectomia unilateral associada à adrenalectomia parcial contralateral foi relatada com sucesso em um cão

diagnosticado com feocromocitoma (adrenalectomia unilateral) e adenocarcinoma adrenocortical (adrenalectomia parcial).

42

A presença de trombo neoplásico na veia cava é um desafio cirúrgico e a venotomia e trombectomia são necessárias,

tornando o procedimento mais complexo e de maior taxa de mortalidade (Figuras 35.6 e 35.7).

43 Ocasionalmente, a

trombectomia é impossível pela venotomia. Nessa situação, a remoção em bloco da porção da veia cava (venectomia) pode

ser realizada com boa evolução pós­operatória e sobrevida, pois a oclusão da veia cava pelo trombo permitiu com o tempo

a formação de uma circulação colateral.

44 Em certos casos, a nefrectomia deve ser realizada por comprometimento do órgão

pelo tumor (Figura 35.8).

A adrenalectomia geralmente é realizada via laparotomia ventral pela linha média ou paracostal. O acesso da adrenal

direita por qualquer uma das vias oferece pouca exposição e a manipulação da adrenal torna­se difícil (Figura 35.9). Um

novo acesso descrito na literatura por abordagem intercostal, realizando a incisão no 12

o espaço intercostal direito,

demonstrou exposição superior da adrenal, facilitando o procedimento cirúrgico.

45

Adrenalectomias por laparoscopia foram descritas na literatura como método alternativo e menos invasivo à laparotomia

ou cirurgia retroperitoneal para o tratamento de adenocarcinomas adrenocorticais unilaterais.

46,47

Quando a cirurgia não é possível em virtude das condições relacionadas com o paciente ou proprietário, pode­se

recomendar o tratamento clínico utilizando o mitotano (agente citotóxico) ou trilostano (agente não citotóxico). O tipo de

medicamento utilizado não influencia o tempo de sobrevida em cães com hiperadrenocorticismo independentes de ACTH e,

apesar de o mitotano ser o medicamento de eleição por anos, atualmente recomenda­se o uso do trilostano como primeira

intenção por ocasionar efeitos colaterais menos frequentes e discretos.

48

Em feocromocitomas, a cirurgia também é o procedimento de eleição e deve ser realizada por anestesistas e cirurgiões

experientes em razão do potencial risco de complicações secundárias à secreção de catecolaminas.

1 Quimioterapia não foi

avaliada com esse tipo de tumor. Radioterapia utilizando a metaiodobenzilguanidina radiomarcada com iodo 131 (

131

IMIBG) para o tratamento de um cão com feocromocitoma inoperável foi descrita e, como resultado, foi obtida doença

estável por 1,5 mês.

49

Figura 35.4 Adrenalectomia esquerda. Diagnóstico histopatológi­co: adenoma adrenocortical. Canino, Beagle, fêmea não

castrada, 13 anos.

Figura 35.5 Adrenal esquerda. Diagnóstico histopatológico: adenocarcinoma adrenocortical. Canino, Beagle, fêmea

castrada, 13 anos.

Figura 35.6 Adrenal direita durante procedimento de venotomia e trombectomia. Diagnóstico histopatológico:

feocromocitoma maligno. Canino, Maltês, macho não castrado, 9 anos.

Figura 35.7 Macroscopia de neoplasia de adrenal direita e trombo de veia cava caudal após procedimento de

adrenalectomia, venotomia e trombectomia. Diagnóstico histopatológico: feocromocitoma maligno. Canino, Maltês, macho

não castrado, 9 anos.

Figura 35.8 Macroscopia de neoplasia de adrenal direita com comprometimento do rim, sendo necessária a nefrectomia.

Diagnóstico histopatológico: adenocarcinoma adrenocortical. Canino, American Stafordshire Terrier, macho castrado, 11

anos.

Prognóstico

Cães com tumores adrenocorticais não funcionantes sem a realização de adrenalectomia apresentam maior sobrevida (média

de 17,8 meses) que aqueles submetidos ao procedimento cirúrgico. O peso corporal está inversamente relacionado com a

sobrevida. Cães com metástases e tumores grandes têm prognóstico ruim. Hipertensão está relacionada com crescimento

tumoral e pode ser um indicativo do potencial de desenvolvimento tumoral.

29

O aperfeiçoamento dos protocolos anestésicos, cirúrgicos e de terapia intensiva resultou em menor mortalidade

transcirúrgica (13%) do que relatado antigamente (20 a 28%).

29

Hemorragias adrenais agudas têm prognóstico reservado. Invasão tumoral em veia cava caudal não altera a

sobrevida.

41,43

Figura 35.9 Exposição da adrenal direita por acesso paracostal direito. Diagnóstico histopatológico: adenoma

adrenocortical. Canino, Chow­chow, fêmea castrada, 9 anos.

O prognóstico para cães com feocromocitoma depende do tamanho do tumor, da presença de metástases e da invasão

local. A sobrevida média é de 374 dias após a cirurgia com alguns casos alcançando 2 a 3 anos. Cães sem doença

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

metastática após a cirurgia apresentam bom prognóstico.

1

O prognóstico para cães com neoplasia adrenocortical geralmente é bom para os que sobrevivem ao procedimento

cirúrgico. Recidiva local e metástases parecem ser baixas. A cirurgia, apesar de sua complexidade, favorece um bom ou

melhor prognóstico que o tratamento clínico crônico.

40

Metastasectomia hepática em um cão com adenocarcinoma adrenocortical foi relatada com sucesso, alcançando sobrevida

maior que 3 anos.

50

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Introdução

O hipotálamo é uma estrutura cerebral muito importante, relacionada com o sistema endócrino e com a regulação de

funções viscerais. Localiza­se na base do diencéfalo no assoalho do terceiro ventrículo, encontrando­se cranialmente o

quiasma óptico e caudalmente os corpos mamilares. Divide­se em três porções: hipotálamo rostral, grupo intermediário de

núcleos e hipotálamo caudal. Em uma de suas porções, uma estrutura, o túber cinéreo, estende­se ventralmente até o

pedículo da hipófise, originando a neuro­hipófise. Entre suas principais funções, destacam­se a produção de hormônio

antidiurético (HAD), ocitocina e hormônios reguladores da secreção hipofisária, como o hormônio liberador de tirotropina

(TRH), o liberador do hormônio do crescimento (GHRH), o liberador da corticotropina (CRH), a somatostatina, entre

outros. Além disso, é responsável, por meio de ligações com o sistema límbico, pela regulação de funções viscerais, como

resposta simpática e parassimpática, estímulo de fome e sede, termorregulação, ritmos circadianos e sono.

A hipófise é uma pequena glândula localizada na base do cérebro e descansa sobre a sela túrcica, no osso basisfenoide.

Projeta­se rostrocaudalmente, com seu eixo maior praticamente paralelo à superfície ventral do cérebro, com a qual está

intimamente relacionada às estruturas da base cerebral, principalmente ao hipotálamo, com o qual se conecta por um

pedículo e um sistema porta – circulação hipotalâmica – porta­hipofisária. Está envolvida por duas camadas da dura­máter,

uma externa que acompanha a fossa pituitária e junta o endósteo com a cápsula da hipófise; e uma interna, que passa sobre

a porção dorsal da glândula, como diafragma da sela. Estas camadas também envolvem os seios cavernosos na porção

ventrolateral da glândula. A glândula é dividida, morfológica e funcionalmente, em duas porções distintas, a adeno­hipófise

e a neuro­hipófise. A primeira subdivide­se em três partes: distal (pars distalis), intermédia (pars intermedia) e tuberal

(pars tuberalis). A neuro­hipófise também se divide em três porções: eminência mediana do túber cinéreo, pedículo

hipofisário e lobo posterior (pars nervosa). Em cães adultos, a hipófise mede aproximadamente de 6 a 10 mm de

comprimento, 5 a 9 mm de largura e 4 a 5 mm de altura, mas o tamanho pode apresentar variações maiores entre raças ou

mesmo entre cães de pequeno e grande porte.

Diversos hormônios estimulantes são secretados pela adeno­hipófise. As células secretórias são classificadas como

acidófilas, basófilas e cromófobas, conforme suas afinidades por corantes de rotina, sendo cada uma delas responsável pela

produção de hormônios específicos, que agem diretamente na reprodução e no metabolismo geral do organismo. As

acidófilas secretam hormônio do crescimento (GH), somatomedina (fator de crescimento semelhante à insulina [IGF]) e

prolactina; as basófilas secretam hormônio foliculoestimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH); as cromófobas

secretam adrenocorticotropina (hormônio adrenocorticotrófico [ACTH]) e hormônio estimulante dos melanócitos (MSH).

A produção e a liberação desses peptídios dependem das ações de fatores hipotalâmicos. A pars intermedia também produz

ACTH e MSH. Essa região é inervada por axônios dopaminérgicos, e o aumento do tônus dopaminérgico inibe a síntese de

pró­opiomelanocortina na pars intermedia. A neuro­hipófise libera o HAD e a ocitocina.

Neoplasias do hipotálamo

■

Entre as neoplasias primárias que acometem o hipotálamo, o astrocitoma é a mais comum. Cães com astrocitoma

hipotalâmico desenvolvem síndrome diencefálica, que se caracteriza por alteração no estado de consciência, déficit em

reações posturais e em alguns pares cranianos (II, III, IV, VI), além de alterações endócrinas e anormalidades na

termorregulação e no apetite. Glioblastoma multiforme (astrocitoma grau IV) e astrocitoma anaplásico (grau III) também já

foram relatados no hipotálamo em caninos. Os meningiomas intracranianos da região ventral do cérebro também podem

acometer o hipotálamo. Em relato de 28 casos de meningioma intracranial, 6 acometiam o hipotálamo e o quiasma óptico.

O hipotálamo está mais sujeito a sofrer compressão e destruição a partir de neoplasias pituitárias, e grande parte do quadro

clínico decorre desse fenômeno. Metástases de carcinoma mamário, melanoma maligno e linfossarcoma também ocorrem.

Pirexia foi descrita em cão com metástase de linfoma epitelitrópico no hipotálamo. Também há relatos de diabetes insípido

decorrentes de neoplasias secundárias no hipotálamo. Neoplasias de células germinativas suprasselar que comprimiam o

hipotálamo foram descritas em cães, causando sinais de cegueira e poliúria.

Hamartomas são malformações locais semelhantes a neoplasias. Apresentam­se como proliferações desordenadas de

tecido vascular (artérias, veias ou capilares) que tendem a se dilatar e apresentar formato sinusoidal, podendo ocasionar

hemorragias. Hamartomas hipotalâmicos são raros em cães e acometem animais jovens, por tratar­se de formação anômala

de resquícios embrionários. Podem ser subclínicas, mas lesões grandes e hemorrágicas ocasionam alterações neurológicas,

como colapso flácido agudo. Em geral, são achados acidentais de necropsia.

Neoplasias da hipófise

A hipófise ou pituitária pode ser acometida por diversos tipos de neoplasias, primárias, como adenomas/adenocarcinomas e

craniofaringiomas, ou secundárias, como as metástases de diversos tumores. Essas neoplasias são funcionais ou não. As

funcionais são responsáveis por diversas síndromes, dependendo do hormônio envolvido. Envolvimento hipofisário por

tumor de células granulares também já foi descrito em cães, causando alterações neurológicas, mas o envolvimento

endócrino não foi confirmado. Apesar de incomum, a hipófise também está sujeita à metástase de linfossarcomas,

melanomas malignos, adenocarcinomas mamários, carcinoma pancreático, osteossarcoma e ependimoma. Esses tumores

metastáticos apresentam o mesmo poder destrutivo das neoplasias primárias, podendo resultar em sinais neurológicos e

endócrinos, nesses casos relacionados com a hipofunção da glândula.

Craniofaringioma

Incidência e etiologia

O craniofaringioma é uma neoplasia rara e pouco descrita em cães e gatos. Por não ser uma enfermidade frequente, não foi

possível estabelecer predisposição racial ou sexual. Acomete animais jovens, mas os sinais clínicos podem aparecer

somente em animais adultos.

Surge a partir de células escamosas na pars tuberalis, conhecida como ducto craniofaríngeo ou bolsa Rathke. Essa

estrutura é uma invaginação dorsal do ectoderma orofaríngeo embrionário, que cresce dorsalmente, pelo canal

craniofaríngeo, fundindo­se com o infundíbulo para formar a hipófise.

Em geral, é benigno, mas sua localização o torna potencialmente maligno. Essa neoplasia é frequentemente grande, pois

cresce ao longo da base do cérebro e envolve vários nervos cranianos dorsalmente até o hipotálamo e o tálamo. Raramente

apresenta caráter invasivo, havendo apenas relatos de craniofaringiomas malignos em gatos. Em razão de sua localização,

causa compressão de hipófise, hipotálamo e nervos cranianos, o que proporciona anormalidades endócrinas múltiplas e

alterações neurológicas. Não apresenta atividade secretora.

Sinais clínicos

Clinicamente, alterações neurológicas como anisocoria, andar em círculos, incoordenação, sonolência e convulsões

decorrem da compressão de estruturas cerebrais adjacentes. Sinais de doenças endócrinas também são comuns nesses

casos. Pan­hipopituitarismo, nanismo hipofisário, hipotireoidismo, diabetes insípido central e hipoadrenocorticismo já

foram descritos em animais com craniofaringioma. A síndrome adiposogenital, caracterizada por polifagia e obesidade,

também já foi relatada. Nesses casos, polidipsia, poliúria e obesidade são os sinais clínicos mais evidentes. As alterações

endócrinas decorrem da compressão e destruição da hipófise e do hipotálamo.

Diagnóstico

O diagnóstico baseia­se na presença de alterações clínicas referentes a uma lesão “ocupadora de espaço” em estruturas da

base cerebral, como hipotálamo, ponte e quiasma óptico, associadas a alterações endócrinas, como poliúria, polidipsia,

■

obesidade e, em casos mais graves, colapso. A tomografia computadorizada e a ressonância magnética são métodos

diagnósticos úteis, mas apenas evidenciam a lesão, não podendo confirmar sua origem. O diagnóstico definitivo é feito

pelo exame histopatológico. São estruturas císticas e/ou sólidas, fortemente aderidas ao cérebro. Em geral, apresentam

consistência firme, superfície irregular e coloração amarronzada. A porção sólida apresenta células epiteliais colunares

arranjadas em cordões, ancorados em uma membrana basal, dentro de um estroma fibroso. As áreas císticas, formadas por

epitélio escamoso estratificado, podem conter detritos de queratina e coloide. Áreas de necrose e mineralização podem ser

vistas no interior da neoplasia.

Os diagnósticos diferenciais consistem em outras neoplasias de hipófise, como adenomas/adenocarcinomas não

funcionais, teratomas, ameloblastomas e cistos odontogênicos calcificados.

Estadiamento

Como se trata de uma neoplasia rara, o estadiamento clínico não está definido.

Tratamento

Não há relatos de terapias bem­sucedidas em Medicina Veterinária. Já na Medicina Humana, o tratamento de escolha para

crianças é a ressecção total. Porém, quando esse tratamento não é possível, ressecção parcial com radioterapia é uma

alternativa. Quimioterapia intratumoral com interferon­alfa em craniofaringiomas císticos mostrou­se efetiva, mas a dose

ideal não foi estabelecida para seres humanos.

Prognóstico

Mesmo a forma benigna apresenta prognóstico reservado, em razão da localização, do crescimento rápido e da ausência de

terapias eficientes.

Adenoma de hipófise

As neoplasias são mais frequentes na adeno­hipófise, podendo ocorrer tanto na pars distalis quanto na pars intermedia,

mas aproximadamente 70% surgem na pars distalis. Os adenomas podem ser classificados como acidófilos, basófilos, ou

cromófobos, mas essa classificação não determina, necessariamente, suas propriedades funcionais. Essa classificação pode

ser ainda mais específica com base no tipo de célula: os adenomas corticotrópicos e melanotrópicos surgem a partir de

células cromófobas da pars distalis, o adenoma corticotrópico se origina de cromófobos da pars intermedia e o adenoma

somatotrópico, de células acidófilas. Podem ser ativos e secretar um ou mais hormônios que causam hiperadrenocorticismo

ou acromegalia em pequenos animais, porém a forma não funcional é a mais frequente. As neoplasias ativas, secretoras de

ACTH, também podem receber o nome de adenoma corticotrófico ou corticotrofinoma. Também podem ser classificados

em relação ao tamanho: tumores com mais de 1 cm de diâmetro são considerados macroadenomas (Figura 36.1); os

menores, microadenomas. Outra forma de classificação baseia­se na projeção do tumor em relação à sela túrcica, dividindo

os adenomas em intrasselar ou extrasselar.

Incidência e etiologia

As neoplasias de hipófise são mais comuns em cães, sendo também encontradas em outros animais domésticos; em gatos,

são mais raras. Entretanto, alguns estudos em felinos evidenciaram uma prevalência de que 9,3% dos tumores

intracranianos estão localizados na hipófise. Aproximadamente 75% de cães com adenoma pesam menos de 20 kg. Poodle,

Teckel, Beagle, diversos Terriers, Boxer e Pastor­alemão são as raças que têm maiores riscos de apresentar adenomas

funcionais. Entretanto, em estudos recentes não foi identificada predisposição genética para o desenvolvimento dos

adenomas de hipófise ou relação ao tipo (intrasselar ou extrasselar), tendo em vista cães puros ou de raças misturadas. Os

adenomas da pars intermedia são mais comuns em raças não braquicefálicas, sendo as fêmeas mais acometidas que os

machos e ocorrendo principalmente em animais com mais de 9 anos de idade. Os poucos casos relatados em gatos não

permitem estabelecer predisposição racial, sexual e etária definitiva. Porém, gatos machos, tanto de pelo curto quanto

longo, acima de 8 anos de idade, são os mais acometidos. Em cães, adenomas cromófobos (corticotrópico) são mais

frequentes, ao passo que os gatos costumam apresentar mais adenomas acidófilos (somatotrópicos), mas os cromófobos

(somatotrópicos ou corticotrópicos) também podem ocorrer. Há relatos de adenoma duplo (somatotrópicos e

corticotrópicos) em porções diferentes da hipófise de cães e gatos.

Figura 36.1 Macroadenoma de hipófise canina (seta).

Em relação aos corticotrofinomas, existem duas teorias para seu desenvolvimento: a hipotalâmica e a monoclonal. A

primeira está relacionada com uma secreção excessiva de CRH ou vasopressina pelo hipotálamo. Defeitos nos receptores

de glicocorticoides podem levar a uma maior estimulação das células corticotróficas em virtude da diminuição do efeito

inibidor do cortisol. A neurodegeneração dopaminérgica em pacientes idosos ou a diminuição da expressão de receptores

dopaminérgicos tipo 2também podem causar menor inibição da área corticotrófica, induzindo a ocorrência de hiperplasia da

hipófise e aumentando a chance de ocorrência de alguma mutação somática. Se as mutações ocorrerem no gene dos

receptores de corticoide, haverá maior resistência aos glicocorticoides, que precede a formação do corticotrofinoma. A

segunda teoria – a mais aceita na atualidade – propõe que a lesão da hipófise seja primária e ocorra por meio de uma

mutação somática que desenvolve um clone tumoral.

Foi encontrada superexpressão do proto­oncogene tirosinoquinase c­MYC em casos de tumores de hipófise, enquanto

não parece haver anormalidades em outros proto­oncogenes. Em alguns corticotrofinomas, há diminuição da concentração

de p27, sugerindo que a inativação de mecanismos pós­trancricionais possa estar envolvida no aparecimento da neoplasia.

Alterações nas funções de receptores nas células corticotróficas também podem estar envolvidas no surgimento dos

adenomas. A superexpressão de receptores de vasopressina 3 pode estimular de forma crônica a área corticotrófica,

induzindo ou auxiliando no crescimento clonal das células. Apesar de não ser comum, a mutação nos genes de resistência

ao corticoide foi descrita em tumores secretores de ACTH. Recentemente, verificaram­se decréscimos da expressão da 11­

β­hidroxisteroide desidrogenase tipo­1 e aumento no tipo­2. Acredita­se que essa alteração tenha um papel importante no

crescimento dos corticotrofinomas

Comportamento natural

Os adenomas são considerados neoplasias benignas com crescimento lento, em geral dorsocaudal, por apresentarem a sela

diafragmática incompleta, podendo, nesses casos, comprimir o hipotálamo e estruturas associadas. Em cães, a maioria dos

adenomas é considerada microadenoma, com diâmetro variando de 3 a 12 mm. Apenas 15 a 20% dos casos apresentam

macroadenomas. Entretanto, existe uma forte correlação entre tumores de maior volume e cães de grande porte. Em gatos,

os macroadenomas correspondem a mais de 90% das neoplasias de hipófise. Essa neoplasia apresenta crescimento dorsal,

em direção ao hipotálamo e ao tálamo. Apesar de serem classificados histologicamente como adenoma, alguns podem

invadir tecidos vizinhos, mas não causam metástase. Além disso, apresentam secreção de hormônios (ACTH, GH, MSH e

outros), mas a maioria é não funcional. Em cães, os tumores funcionais secretores de ACTH são responsáveis pela

síndrome clínica de hiperadrenocorticismo. A secreção excessiva de ACTH não está relacionada com a concentração de

CRF no liquor dos cães acometidos, descartando envolvimento do hipotálamo no desenvolvimento da síndrome de Cushing

em cães. Aproximadamente 10% dos macrotumores de hipófise não secretam hormônios, entretanto não há relação entre a

capacidade secretora do tumor e seu tamanho.

A proteína p53 não é um achado consistente em tumores de hipófise. Dessa forma, sua mutação não parece estar

relacionada com o surgimento tumoral, mas estudos têm proposto que ela apresenta papel importante no comportamento

agressivo da neoplasia.

Sinais clínicos

A sintomatologia depende do tamanho e do tipo de hormônio secretado, sendo assintomáticos os microadenomas não

funcionais. Os macroadenomas causam sinais neurológicos decorrentes de lesões locais, como cegueira, paralisia de nervos

cranianos e cabeça pendente, ou relacionados com o aumento da pressão intracraniana, como desorientação, ataxia,

inapetência, andar em círculos e convulsões. Apesar da proximidade entre a hipófise e o quiasma óptico e outras fibras

nervosas visuais, cegueira e outras alterações da visão raramente são encontradas. Narcolepsia já foi descrita em cães com

macroadenomas de hipófise. O crescimento do tumor sobre a região do hipotálamo, produtora da hipocretina, pode reduzir

a produção desse neurotransmissor excitatório, que apresenta papel importante no controle do sono, vigília e apetite,

causando sonolência diurna e alteração do apetite nos animais acometidos. Em felinos, a cegueira seguida de alteração do

nível de consciência foram as alterações mais comuns encontradas em pacientes com tumores de hipófise.

Hipopituitarismo e diabetes insípido podem se desenvolver na presença de grandes neoplasias que causem destruição do

restante da hipófise e do hipotálamo. Macroadenoma melanocorticotrópico da pars intermedia já foi considerado o

causador de diabetes insípido em cães. Embora necroses e hemorragias associadas ao tumor sejam raras, há relato de

apoplexia pituitária em um Pointer Alemão, secundária à hemorragia de um macroadenoma. O cão apresentou vômito,

alterações visuais, convulsões, nível de consciência alterada e disfunção diencefálica. O hiperadrenocorticismo é uma

síndrome bastante documentada em cães, mas pouco descrita em gatos. O adenoma corticotrópico secreta grande

quantidade de ACTH, que estimula a produção de cortisol pela cortical da adrenal, que, por sua vez, encontra­se

hiperplásica. A fisiopatologia relaciona­se com a produção excessiva de glicocorticoide e os sinais clínicos mais comuns

são polifagia, polidipsia, poliúria, abdome pendular e fraqueza muscular (Figura 36.2). É uma das causas de diabetes

melito resistente à insulina, tanto em cães quanto em gatos. Os sinais cutâneos também são pronunciados: alopecia bilateral

variando de simétrica a generalizada, atrofia e calcinose cutânea, seborreia e infecções secundárias (Figura 36.3). Nos

gatos, fragilidade cutânea e abscessos recorrentes são comuns. Sinais neurológicos como estupor, inapetência, andar em

círculos e alterações visuais ocorrem nos casos de macroadenomas funcionais. Nos gatos, o adenoma secretor de GH (em

geral, um adenoma acidófilo na pars distalis) causa uma síndrome clínica conhecida como acromegalia. As alterações

decorrem das ações catabólica e diabetogênica do GH, anabólica da somatomedina e da compressão de estruturas cerebrais

pelo macroadenoma. A principal manifestação clínica observada é o diabetes melito resistente à insulina, sendo os sinais

clínicos mais evidentes a poliúria, a polidipsia e a polifagia. Aumento de tamanho corpóreo e de órgãos internos (fígado,

rim e coração), alargamento do abdome e da cabeça, prognatia inferior, aumento dos espaços interdentais, espessamento da

pele e pregas no pescoço estão relacionados com o efeito anabólico. Alterações articulares e nas funções cardíaca e renal

também ocorrem. Já alterações neurológicas centrais, decorrentes do crescimento tumoral, são pouco comuns.

Figura 36.2 Cão da raça Pinscher com hiperadrenocorticismo apresentando abdome pendular.

Figura 36.3 Cão da raça Poodle com hiperadrenocorticismo apresentando rarefação pilosa generalizada.

Diagnóstico

Nos casos de neoplasias funcionais, o diagnóstico baseia­se principalmente em sinais clínicos e testes endócrinos.

Neoplasias produtoras de ACTH causam um quadro clínico bastante sugestivo de hiperadrenocorticismo, mas neoplasias

da cortical adrenal produtoras de cortisol também cursam com o mesmo quadro. Exames laboratoriais de rotina sugerem,

mas não confirmam a doença. Exames hematimétricos revelam eritrocitose e leucograma de estresse. No perfil bioquímico

sérico, há aumento da atividade da fosfatase alcalina, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia; na urinálise, há baixa

densidade específica e sinais de infecção são bastante comuns. Hiperglicemia e glicosúria podem ocorrer em casos de

diabetes melito secundário. O diagnóstico definitivo se realiza por meio de testes endócrinos, como a estimulação com

ACTH exógeno e a supressão com dose baixa de dexametasona. Esses testes confirmam a doença, mas muitas vezes não

são capazes de diferenciar entre hipófise­dependente ou adrenal­dependente. O teste de supressão com dose baixa de

dexametasona ajuda a elucidar a origem da lesão em alguns casos de hiperadrenocorticismo hipófise­dependente se alguns

desses três critérios forem evidenciados no exame: cortisol plasmático menor que 1,4 µg/dℓ após 4 h da administração da

dexametasona; cortisol plasmático inferior a 50% do cortisol basal após 4 h; ou cortisol plasmático inferior a 50% do

cortisol basal após 8 h. Se nenhum desses for observado no exame, serão necessários outros exames para diferenciar o

hiperadrenocorticismo. Teste de supressão com dose alta de dexametasona e concentração sérica de ACTH auxilia na

diferenciação. Em alguns casos, ocorrem simultaneamente tumores em hipófise e em adrenal. Testes endócrinos de rotina

não são capazes de diferenciar um micro de um macroadenoma, mas estudos recentes demonstraram que as concentrações

séricas de pró­opiomelanocortina e pró­opioadrenocorticotropina estão relacionadas com o tamanho dos adenomas

funcionais. Em gatos com suspeita de acromegalia, exames laboratoriais revelam aumento da atividade de enzimas

hepáticas (fosfatase alcalina e alanina transaminase), hiperfosfatemia, hipercolesterolemia, hiperproteinemia e eritrocitose,

mas hiperglicemia e glicosúria, decorrentes de diabetes melito secundário, são os achados mais comuns. O diagnóstico

definitivo baseia­se na mensuração do GH sérico, mas não há testes válidos para gatos e os disponíveis para seres humanos

podem não mensurar o GH felino de modo adequado.

A ressonância magnética e a tomografia computadorizada são métodos úteis para identificação de neoplasias

intracranianas. Já para identificação de massas hipofisárias, são necessárias técnicas contrastadas de tomografia

computadorizada (Figura 36.4). A ressonância magnética é um método seguro e confiável para identificar macroadenomas

de hipófise, pois testes endócrinos de rotina não são capazes de predizer o tamanho do tumor. Além de avaliar o tamanho

da massa, é capaz de mostrar lesões decorrentes da compressão neoplásica, como hidrocefalia obstrutiva. A avaliação por

métodos de imagem auxilia na escolha do tratamento e no estabelecimento de prognóstico. A tomografia computadorizada,

além de identificar a massa, é utilizada para classificar a neoplasia. A classificação por tamanho, como micro ou

macroadenoma, pode ser realizada com esse método diagnóstico, mas como há muita variação de tamanho entre os

pacientes caninos, sugere­se a classificação como intrasselar ou extrasselar, dependendo da projeção da neoplasia para fora

da sela túrcica. Estudo revelou que as fêmeas apresentam predominância de tumores extrasselares, enquanto os machos

apresentam intrasselares, e animais adultos a idosos apre­sentam a forma extrasselar, enquanto cães jovens, mais

comumente a intrasselar. Os microadenomas podem ser difíceis de serem avaliados nas tomografias contrastadas, em

virtude da isoatenuação com áreas vizinhas. O ideal é a utilização da tomografia computadorizada dinâmica, com modelo

espiral, para obter uma melhor visibilidade dessas neoplasias. A ressonância magnética apresenta melhor diferenciação

entre a hipófise e os tecidos vizinhos, aumentando seu valor como método diagnóstico.

Figura 36.4 Imagem de macroadenoma corticotrófico associado a hiperadrenocorticismo com graves manifestações

neurológicas em cão, Pitbull, obtida por tomografia computadorizada. Imagem cedida por Álan Gomes Pöppl.

O diagnóstico definitivo se faz por meio dos achados histológicos e, dependendo da localização (pars distalis ou pars

intermedia) e das células envolvidas, apresenta características próprias. Em geral, as células envolvidas (cromófobas,

acidófilas ou basófilas) são bem diferenciadas, sustentadas por finos septos de tecido conjuntivo. As neoplasias

corticotrópicas e melanotrópicas não apresentam grânulos secretórios visíveis. Já os adenomas de células somatotrópicas

apresentam grânulos, mas são menos evidentes que nas células normais. Imuno­histoquímica pode ser empregada para

avaliar se as neoplasias são funcionais.

São utilizados anticorpos contra prolactina, ACTH, MSH, GH, TSH, FSH, LH e pró­opiomelanocortina para identificar

qual hormônio era secretado pela neoplasia. O diagnóstico diferencial dos macroadenomas inativos inclui carcinoma de

hipófise, craniofaringioma e metástases de hipófise. Clinicamente, é importante a diferenciação entre adenomas de hipófise

secretores de ACTH e tumores de adrenal ativos.

Tratamento

A hipofisectomia transesfenoidal e a radioterapia são as técnicas de eleição para o tratamento de adenomas de hipófise,

entretanto a posição anatômica e a extensão suprasselar dos macroadenomas podem contraindicar a cirurgia, por não

garantirem uma ressecção total e segura. As técnicas estão bem descritas para cães e há relatos de seus empregos em gatos.

O tratamento cirúrgico exige um neurocirurgião capacitado, conhecedor da técnica e das complicações transoperatórias. Já a

taxa de sobrevivência após 2 anos é de 80%, em estudos recentes, enquanto outros estudos relatam sobrevida de 3 anos

para 79% dos animais acometidos, com baixo índice de recorrência (15%). As complicações pós­operatórias mais

frequentes são ceratoconjuntivite seca, diabetes insípido, hipotireoidismo e hipoadrenocorticismo, que podem ser

temporários ou permanentes. Em gatos, fístula oronasal e deiscência de palato mole também foram relatadas. No pósoperatório, pode ser necessária a terapia medicamentosa com acetato de desmopressina, hormônios tireóideos,

glicocorticoide e mineralocorticoide para repor as deficiências hormonais. Também está descrita em cães e gatos a

crioipofisectomia. O acesso cirúrgico é o mesmo da hipofisectomia transesfenoidal, mas, em vez de curetar a hipófise,

realiza­se uma criocirurgia. Com essa técnica, consegue­se matar o tecido neoplásico que se encontra além da sela túrcica,

sem perda da função hipofisária. A criocirurgia pode lesionar tecidos nervosos adjacentes à hipófise e causar alterações

neurológicas.

A radioterapia é indicada para os casos de macroadenomas, pois reduz de modo significativo os sinais neurológicos em

cães, mas a resolução das anormalidades endócrinas não ocorre com a mesma frequência. Essa terapia se mostrou efetiva,

inclusive, em animais com macrotumores de hipófise que apresentavam sinais neurológicos leves a moderados, entretanto

não aumentou a sobrevida de cães com sinais neurológicos graves. A sobrevida média de cães após irradiação do tumor

hipofisário foi de 11,7 a 24,8 meses. Em gatos, a radioterapia também se mostrou eficaz. Um estudo com número reduzido

de gatos verificou uma sobrevida de 15 a 17,4 meses. Tanto em cães quanto em gatos, a terapia medicamentosa pode ser

necessária para controlar as alterações endócrinas. Sinais de hiperadrenocorticismo e altas concentrações séricas de ACTH

são relatados em cães até 1 ano após a radioterapia. Nos felinos, a terapia medicamentosa para hiperadrenocorticismo deve

ser realizada concomitantemente à radioterapia, para o controle da doença. Em felinos com diabetes melito secundário ao

hiperadrenocorticismo ou acromegalia, a resposta à insulinoterapia melhora após o tratamento com radioterapia. Os

protocolos utilizados em cães preconizam radioterapia com cobalto 60, com dose cumulativa de 48 Gy em 12 frações

iguais, em três tratamentos semanais ou em dias alternados, durante 4 semanas. Em gatos, o protocolo é semelhante, mas

as doses cumulativas sugeridas são de 39 ou 48 Gy. A radioterapia não é isenta de reações adversas, que podem ser agudas

ou tardias. As alterações agudas geralmente são reversíveis e ocorrem em tecidos de divisão celular rápida, próximos à

hipófise. Na pele, pode­se observar eritema e rarefação pilosa, enquanto na faringe, pode ocorrer congestão ou inflamação

da mucosa, na 2

a

semana após o tratamento. Analgésicos e alimentação pastosa são indicados. Otite externa leve também

pode ocorrer na 3

a

semana após a radioterapia, e o uso de corticosteroides tópicos é indicado para redução da inflamação.

Essas alterações agudas geralmente resolvem­se entre 2 e 3 semanas após o término da terapia. Sonolência e letargia podem

ser evidenciadas durante o tratamento. Entre 2 semanas e 3 meses após o término da terapia, sinais neurológicos,

semelhantes aos que o paciente apresentava antes da terapia, podem aparecer. Geralmente, esses sinais resolvem­se

naturalmente, mas terapias com corticosteroides podem ser necessárias. Alterações tardias podem aparecer após meses ou

anos após o fim da terapia e são irreversíveis e acometem os tecidos de replicação celular lenta. A surdez é uma

complicação possível, enquanto necrose ou fibrose cerebral pode ocorrer nas regiões afetadas pela radiação. Em geral, é

aceitável o risco de 3 a 5% de sinais tardios.

Terapias medicamentosas podem ser utilizadas para controlar a produção hormonal nos adenomas funcionais. Nos

casosde hiperadrenocorticismo, a maioria das medicações age supri­mindo a produção de cortisol na cortical adrenal,

acabando com a reserva de hormônios e mantendo apenas o necessário para a sobrevivência do animal. As medicações

utilizadas incluem mitotano, trilostano e cetoconazol, que podem ser usadas tanto em casos de hiperadrenocorticismo

hipófise­dependente quanto em adrenal­dependente. Outros fármacos agem na hipófise diminuindo a secreção de ACTH e

só podem ser utilizados nos casos em que a origem do distúrbio é hipofisária. A selegilina é um inibidor da monoamina

oxidase B, que age centralmente como agonista dopaminérgico, diminuindo a secreção excessiva de ACTH em adenomas

localizados somente na pars intermedia. A dose de 1 a 2 mg/kg, 1 vez/dia, pode ser efetiva em alguns casos. A

ciproheptadina e a bromocriptina também agem reduzindo a secreção hormonal, mas os resultados não são satisfatórios.

Medicamentos dopaminérgicos, como a selegilina e bromocriptina, e serotoninérgicos são utilizados tanto para o controle

da secreção de ACTH como do crescimento tumoral. A acromegalia não apresenta tratamento medicamentoso satisfatório

em gatos, pois o análogo da somatostatina, a octreotida, não parece exercer o efeito desejado e os agonistas dopaminérgicos

(bromocriptina) e antagonistas dos receptores de GH não têm seu uso aprovado em gatos. Nos casos de tumores não

funcionais que causem deficiências hormonais por destruição da glândula, a reposição se faz conforme a necessidade. O

acetato de desmopressina, a levotiroxina e os mineralocorticoides e glicocorticoides devem ser empregados nos casos de

diabetes insípido, hipotireoidismo e hipoadrenocorticismo, respectivamente.

O ácido retinoico inibe a proliferação, o crescimento e a invasão celular, além de induzir apoptose e diferenciação celular.

Dessa forma, tem sido avaliado como terapia para diversos tumores. A expressão de receptores de ácido retinoico na

hipófise justifica a utilização dessa substância para modulação da diferenciação e crescimento celular. A utilização de ácido

retinoico­9 cis (2 mg/kg/dia), em cães com hiperadrenocorticismo hipófise­dependente, resultou em melhora clínica

(redução da ingestão hídrica e alimentar), redução da massa tumoral e redução do ACTH sérico.

A cabergolina, um agonista dopaminérgico, também resultou em melhora clínica em 42,5% de cães tratados. Além disso,