envolvendo tipos celulares diferentes. Portanto, em virtude da falta de especificidade diagnóstica, sugere­se que este termo

não seja mais utilizado, e sim deva ser realizada a caracterização precisa do tipo de doença envolvida.

Distúrbios histiocíticos em gatos

Histiocitose progressiva felina

Incidência e comportamento natural

A histiocitose progressiva felina (HPF) é uma neoplasia originária de células dendríticas recentemente descrita em gatos.

Aparentemente, as fêmeas são mais afetadas do que os machos e a idade de ocorrência pode variar entre 2 e 17 anos.

As lesões desenvolvem­se inicialmente na pele e, com o passar dos meses ou anos (o tempo de evolução varia de 1 mês

a 3 anos, com média de 13,4 meses), progridem para linfonodos e múltiplos órgãos. A apresentação cutânea da neoplasia

caracteriza­se pela presença de múltiplos nódulos alopécicos, de consistência firme, abrangência epidermodermal,

localizados preferencialmente em região de cabeça e membros (Figura 51.9). Eventualmente, podem ser detectados tumores

em abdome, região lateral do tórax, flanco e dorso. Com o passar do tempo, as lesões podem aumentar gradualmente,

gerando ulceração cutânea e formação de placas coalescentes. Os principais sinais clínicos que acompanham o

envolvimento sistêmico da neoplasia incluem anorexia, perda de peso, dispneia e linfonodomegalia.

■

Figura 51.9 Histiocitose progressiva felina em membro pélvico. Imagem cedida por Claudia Custódio.

Diagnóstico

O diagnóstico da HPF é realizado mediante avaliação histopatológica das lesões. Inicialmente, as células tumorais são

monomórficas e exibem baixo índice mitótico, anisocitose e anisocariose leve, caracterizando uma neoplasia de baixo grau

de malignidade, com curso clínico indolente. Nas fases avançadas da doença, pode­se constatar pleomorfismo intenso,

anisocitose, aumento do índice mitótico e presença de células gigantes multinucleadas.

O estadiamento clínico deve ser efetuado com o objetivo de investigar o envolvimento de linfonodos, pulmões e vísceras

abdominais nas fases avançadas da doença. Os principais diagnósticos diferenciais incluem doenças fúngicas e

microbacterianas, linfoma cutâneo epiteliotrópico, mastocitoma e sarcoma histiocítico. A avaliação imuno­histoquímica

pode ser necessária para definir o diagnóstico definitivo. Sem o histórico prévio das lesões, pode não ser possível

diferenciar a histiocitose progressiva felina em fase final do sarcoma histiocítico.

Apesar da HPF ser historicamente classificada como doença originada de células dendríticas intersticiais, em um estudo

recente com 5 casos de HPF, quatro foram positivos para imunomarcação de E­caderina. Os autores sugerem que novos

estudos por microscopia eletrônica ou novos marcadores imuno­histoquímicos são necessários para confirmar a origem

exata dessa doença.

Tratamento e prognóstico

A excisão cirúrgica auxilia no controle de lesões isoladas diagnosticadas na fase inicial da doença, entretanto é comum o

aparecimento de novas lesões com o passar dos meses ou anos. Terapias com corticosteroides, ciclosporina, interferon­γ,

vincristina, vimblastina e L­asparaginase não revelaram resultados satisfatórios, sendo constatada progressão da neoplasia.

Até o presente momento, não há terapia descrita para a histiocitose progressiva felina. Dessa forma, o prognóstico é

considerado reservado.

Histiocitose pulmonar de células de Langerhans

Incidência

A histiocitose pulmonar de células de Langerhans é um distúrbio descrito em gatos idosos, com idade entre 10 e 15 anos,

caracterizada por quadro respiratório progressivo com evolução desfavorável.

Comportamento natural e diagnóstico

■

Os animais afetados apresentam sinais respiratórios, incluindo dispneia, taquipneia e aumento dos esforços respiratórios,

podendo estes ser de evolução aguda ou crônica. As radiografias torácicas podem revelar padrão broncointersticial difuso a

miliar.

Em humanos, essa doença apresenta caráter reacional, principalmente em pacientes fumantes. A origem certa em felinos

não foi estabelecida. Em razão da possibilidade de invasão de outros órgãos e das características citológicas das lesões,

sugere­se um processo neoplásico, entretanto testes de clonabilidade apresentaram resultados conflitantes, necessitando de

mais estudos para confirmar o tipo de processo envolvido.

O diagnóstico normalmente é realizado após a necropsia dos animais, sendo observado processo infiltrativo envolvendo

todos os lobos pulmonares, com pulmões difusamente firmes, pequenos nódulos mal definidos e coalescentes que se

estendem a partir de locais peribronquiolares até a superfície pleural. A presença de lesões extrapulmonares também foi

descrita, com envolvimento de pâncreas, rins, fígado e linfonodos. Os linfonodos traqueobronquiais e os que drenam os

órgãos abdominais acometidos normalmente estão aumentados.

As alterações microscópicas caracterizam­se pelo infiltrado de histiócitos nas paredes e lúmen das vias respiratórias,

com extensão para ductos alveolares e alvéolos. As células apresentam moderado pleomorfismo, anisocariose e anisocitose.

Na avaliação imuno­histoquímica, as células apresentam marcação positiva para CD18 e E­caderina, sendo que a marcação

para CD1 ainda não foi avaliada em virtude da ausência de material congelado dessas lesões. A marcação de E­caderina

costuma ser reduzida nas lesões extrapulmonares, sugerindo a perda de expressão durante o processo de migração dessas

células.

Tratamento e prognóstico

O tratamento de suporte nos poucos casos descritos na literatura não demonstrou resultado, tornando o prognóstico até o

momento desfavorável.

Sarcoma histiocítico felino

Os sarcomas histiocíticos em felinos podem ser localizados ou disseminados e são observados com menor frequência em

relação aos cães. As duas variantes são descritas, tanto de células dendríticas como de macrófagos. Os principais órgãos

afetados são baço, fígado, medula óssea e linfonodos, embora existam relatos na literatura de envolvimento pulmonar, de

traqueia, mediastino, rins, vesícula urinária, SNC e cavidade nasal. A presença de anemia e trombocitopenia marcantes

pode ser decorrente do envolvimento da medula óssea ou da variante hemofágica oriunda de macrófagos.

Diferentemente de cães, em que há dados compilados de casos de sarcomas histiocíticos, em felinos a literatura

disponível relata casos isolados. A ausência de alguns marcadores específicos para felinos pode dificultar o diagnóstico em

algumas situações e os marcadores utilizados em cada caso descrito na literatura diferem entre os relatos.

O sarcoma histiocítico felino foi diagnosticado em três casos em que os animais apresentaram sinais vagos de apatia,

anorexia, perda de peso e febre. Os exames laboratoriais demostraram anemia, trombocitopenia e aumento do TTPA. O

diagnóstico foi firmado por meio de análise citológica, histopatológica e imuno­histoquímica. Os animais apresentaram

envolvimento esplênico, hepático e marcada eritrofagocitose. Todos os casos apresentaram evolução desfavorável, com

ausência de resposta ao tratamento utilizado.

A amputação de membro como tratamento para um sarcoma histiocítico felino localizado na pele da região do tarso foi

descrita em um trabalho, porém, segundo os autores, houve aparecimento de múltiplas lesões 60 dias após a cirurgia e o

animal foi submetido à eutanásia.

Além dos sarcomas histiocíticos de origem de células dendríticas, foi descrito um caso de sarcoma histiocítico de origem

macrofágica em cavidade nasal de felino. A análise citológica e histopatológica foi sugestiva de sarcoma histiocítico e o

diagnóstico foi firmado por meio de imuno­histoquímica pela positividade para CD18, MHCII e lisozima e ausência de

marcação para CD3, CD79a, CD1a, CD11c e E­caderina, sugerindo assim a origem macrofágica do tumor. O paciente

apresentou sobrevida de 3 meses e, durante a necropsia, foi observado envolvimento da medula óssea.

Na literatura, existem outros casos relatados de sarcoma histiocítico hemofágico em gatos, sendo diagnosticados após

anemia persistente e esplenomegalia. Os achados histopatológicos demonstraram infiltrado neoplásico em baço, fígado e

medula óssea e presença de eritrofagocitose, semelhantemente ao descrito em cães. A imuno­histoquímica confirmou a

origem de macrófagos. Autores japoneses diagnosticaram um sarcoma histiocítico hemofágico em um felino com anemia,

perda de peso e múltiplos nódulos esplênicos. A citologia e a histopatologia esplênica revelaram histiócitos atípicos e

presença de hemafagocitose. Foi realizado imuno­histoquímica para confirmação da neoplasia. O animal foi submetido à

quimioterapia antineoplásica com lomustina, e a sobrevida relatada foi de 107 dias. O exame pos mortem revelou a

presença de infiltrado neoplásico em medula óssea, fígado, linfonodo e glomérulo.

Assim como em cães, o SNC também pode ser um local para o desenvolvimento de sarcoma histiocítico em felinos. Foi

relatado um caso de tumor em SNC detectado mediante ressonância magnética em felino com sinais neurológicos. O

diagnóstico definitivo de sarcoma histiocítico foi realizado no exame pos mortem, 43 dias após a consulta inicial, por

intermédio das características histopatológicas associadas ao exame imuno­histoquímico.

O tratamento efetivo para sarcomas histiocíticos em felinos não foi descrito, embora existam citações do uso de

quimioterapia antineoplásica com lomustina em casos isolados. O prognóstico parece ser semelhante ao descrito em cães,

com curso clínico agressivo e altamente metastático.

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Introdução

Aparentemente, o tumor venéreo transmissível (TVT) canino é o mais antigo tumor do mundo. Estudos genéticos sugerem

que tenha surgido há cerca de 11 mil anos em canídeos e lobos e aproximadamente há 500 anos nos canídeos modernos.

Todavia, a partir de 1820 é que se encontram na literatura as primeiras descrições do TVT atribuídas a um pesquisador

chamado Huzard. Em 1828, em um livro intitulado Les Eléments de Pathologie Vétérinaire, Vatel referiu­se ao TVT como

um tumor situado em genitália externa de cães. No mesmo ano, Delabere­Blaine, um médico inglês, descreveu o TVT

como um “acúmulo sanguinolento” procedendo de “lesões ulcerosas de vagina e pênis de cães, de aparência verrugosa ou

cancerosa”. Anos mais tarde, Novinsky (1876) obteve êxito pela primeira vez na transplantação experimental do TVT em

três cadelas, empregando técnicas de incisão e sutura.

Apesar do crescente número de referências feitas ao TVT, o tumor ficou consagrado somente pelo importante trabalho

realizado por Sticker (1905­1906), em que se referiu ao TVT como um sarcoma ou linfossarcoma, sendo então, por muitos

anos, chamado de tumor de Sticker. Condiloma canino, granuloma venéreo, sarcoma infeccioso, linfossarcoma venéreo e

tumor venéreo transmissível canino são algumas das sinonímias dadas ao tumor ao longo dos anos. Filogeneticamente, o

TVT parece ter se originado em lobos ou em cães de raças asiáticas há cerca de 200 a 2.500 anos.

O TVT é um tumor de ocorrência natural, transmitido pelo coito e transplantável a espécies suscetíveis. Os aspectos

histológicos dos tumores naturais ou transplantados são preservados, mas o comportamento biológico do tumor de

ocorrência natural e de transplantação em cães difere muito no que se refere à duração do tumor no hospedeiro. Apesar de

existirem suspeitas de que o tumor de ocorrência natural possa regredir após sua instalação no hospedeiro, são escassos os

relatos nesse sentido na literatura. Por sua vez, inúmeras são as descrições de regressão espontânea dos tumores

transplantados, ou em menores proporções, do TVT gerando metástases. Essas peculiaridades existentes entre os tumores

de ocorrência natural e os de transplantação fornecem também modelos experimentais acessíveis para estudos de

transplantação, enxertos, tolerância, metástases e regressão tumoral, envolvendo mecanismos imunológicos, além de

resistência à quimioterapia.

Incidência e etiologia

A incidência do TVT está mais restrita à idade de maior atividade sexual e em países onde a população canina não esteja

sujeita a um rigoroso controle epidemiológico. Pesquisas realizadas em Jaboticabal, SP, descrevem a maior incidência de

TVT entre 3 e 4 anos e 8 meses de idade. Em Curitiba, PR, há relatos de 2 a 7 anos e em Botucatu, SP, de 2 a 5 anos e 3

meses.

A possível participação de um vírus na transmissão do TVT foi muito explorada, existindo autores que chegaram a

identificar partículas virais em tecido tumoral, por meio da microscopia eletrônica, muito embora outros tenham contestado

esses achados, atribuindo­lhes o aspecto de organelas celulares em degeneração. Estudos sobre o TVT sugerem que não há

agente oncogênico nos cães transplantados e que o sistema imune desempenharia papel vital na inibição do crescimento

tumoral ou no aparecimento de metástases.

Pesquisa realizada no ano de 1963 mostrou que, em 17 diferentes casos de TVT, os tumores eram compostos de modo

uniforme por uma célula­tronco, cariotipicamente diferente dos tecidos caninos normais e que os cromossomos diferiam

não apenas em número (59 contra 76), como na morfologia em relação aos tecidos caninos normais. Estudos subsequentes

comprovam esses resultados e apontam que amostras de TVT de diversos continentes mantêm o mesmo número de

cromossomas e frequência similar dos metacêntricos. Por diferir geneticamente de seu hospedeiro canino, o TVT tem sido

considerado um tumor parasita.

A implantação de células viáveis em tecido escarificado é a forma mais aceita de transmissão natural do TVT. A

transmissão experimental de TVT por extrato livre de células tem na literatura resultados conflitantes, existindo

pesquisadores que obtiveram sucesso e outros que falharam em suas tentativas. Entretanto, a maioria dos pesquisadores

não conseguiu reproduzir o tumor com extratos livres de células ou com células de TVT mortas.

Estudos autorradiográficos confirmaram a transmissão celular, em que células de doadores tratadas com timidina

radioativa (3H­timidina) foram transplantadas para hospedeiros normais. Nesse novo tumor, caracterizado como TVT,

demonstrou­se a presença de 3H­timidina. Em experimento subsequente, foi comprovado, de modo definitivo, a

transmissão do TVT por transplantação de células tumorais vivas de um cão a outro.

Apesar de alguns pesquisadores não terem observado predisposição sexual entre a população canina acometida, outros

relatam maior incidência em fêmeas.

Não há predisposição racial na incidência do TVT, embora os trabalhos realizados no Brasil citem o cão sem raça

definida (SRD) como o mais acometido.

Entre os tumores que afetam a espécie canina, o TVT é particularmente frequente, junto com mastocitomas,

histiocitomas, melanossarcomas, fibromas, adenomas, linfomas, osteossarcomas, carcinomas, papilomas e fibrossarcomas.

No Brasil, a frequência do TVT é bastante elevada, mas existem poucos trabalhos que mostram estatisticamente sua

incidência. Um levantamento feito entre 1980 e 1992, no Hospital Veterinário da Faculdade de Ciências Agrárias e

Veterinárias de Jaboticabal da Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho (FCAV­UNESP), com o objetivo de

estudar a prevalência de TVT nessa região do estado, mostrou que, entre 932 casos de cães portadores de tumores, 43%

(400 animais) receberam diagnóstico de TVT. Anos mais tarde, no mesmo hospital veterinário, constatou­se que de 535

casos de doenças neoplásicas em cães provenientes do atendimento do serviço de oncologia, a maior frequência foi de

tumor mamário (40%), seguido por TVT (25%), carcinoma espinocelular (5%), mastocitomas (4%) e linfomas (4%). No

período de 1 ano, no Hospital Veterinário da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da UNESP, campus de

Botucatu, foram diagnosticados seis novos casos de TVT por mês. Os tumores de mama também foram os mais frequentes

(45,52%) em estudo realizado no estado do Paraná, seguidos por mastocitomas (11,7%), TVT e linfomas (3,3%).

A presença de TVT foi assinalada em todos os continentes, com maior prevalência nas zonas de clima tropical, em

grandes cidades, sendo pouco frequente na Inglaterra, na Dinamarca e na Suíça. Nos EUA, demonstrou­se que a

prevalência do TVT era inversamente relacionada com a latitude geográfica e positivamente relacionada com regiões mais

chuvosas e com temperaturas anuais médias mais altas. Em um estudo desenvolvido na região de Jaboticabal, SP,

constatou­se que o diagnóstico de TVT foi mais frequente nos meses de janeiro, agosto e setembro, o que poderia estar

relacionado com a estação estral das cadelas, e não com as estações do ano.

O TVT está praticamente erradicado em países de primeiro mundo, em razão de leis que coíbem maus­tratos aos animais

e dificultam o abandono e o livre acesso à rua. Em Jaboticabal, SP, a casuística de TVT vem se reduzindo em decorrência

de um programa de castração voluntária viabilizado por uma parceria entre a FCAVJ­UNESP, a Prefeitura do Município e a

APA (Associação Protetora de Animais), vigente desde 1999, embora não existam dados estatísticos demonstrativos.

Comportamento biológico de ocorrência natural e transplantado

O TVT é uma neoplasia de ocorrência natural, transmitida pelo coito entre os cães ou por transplantação experimental em

hospedeiros alogênicos. A localização em mucosas dos órgãos genitais de canídeos é o sítio mais comum, sendo visto com

mais frequência em pênis e prepúcio dos machos e na vulva e vagina das fêmeas (Figura 52.1).

Figura 52.1 Aspecto da vulva de cadela com tumor venéreo transmissível. Observar a deformação do órgão.

Experimentalmente, o TVT é transplantável em canídeos, normalmente passando por uma fase de progressão, seguida

por um período de crescimento latente e, por último, de regressão, em um período de 2 a 6 meses. Contudo, na literatura

não existem relatos de regressão espontânea do tumor de ocorrência natural, embora alguns pesquisadores reconheçam que

a regressão possa ocorrer.

Por muitos anos, foi o único tumor transplantável de que se tinha conhecimento. Recentemente, descreveram­se dois

outros tumores transmissíveis, possivelmente por picada de mosquitos ou brigas em colônias de hamsters sírios e em

diabos­da­tasmânia, respectivamente. Mais recentemente, foi descrito outro câncer contagioso e fatal na costa leste da

América do Norte em moluscos, mexilhões e ostras semelhante a leucemia.

Há classificações do TVT quanto ao estádio evolutivo e ao grau de infiltração. Pesquisadores classificaram o TVT

transplantado em estádio maduro e em estádio regressivo. No tumor maduro, encontravam­se células tumorais íntegras e

degeneradas e, quando o tumor atingia seu maior tamanho, o número de células degeneradas tendia a aumentar e o de

íntegras, a diminuir. Entretanto, no tumor em regressão havia maior quantidade de tecido conjuntivo entremeado ao

parênquima tumoral, poucas células tumorais e grande número de leucócitos infiltrados, primariamente linfócitos, alguns

eosinófilos, neutrófilos e raros macrófagos. Koike et al. classificaram o TVT em tipo difuso e tipo localizado,

relacionando o difuso aos cães jovens e o localizado aos adultos. Classificação quanto ao estádio evolutivo do TVT de

ocorrência natural foi feita por Pérez et al. por meio de observações realizadas 1 semana antes da excisão cirúrgica dos

tumores.

1­3

No tumor em regressão, observou­se que células tumorais sofrem alterações de formato, chegando a assumir aspecto

semelhante ao de fibroblastos. Essas mudanças no formato das células tumorais em regressão ocorreram onde havia maior

infiltrado inflamatório e pontes de colágeno, mas poucas células tumorais íntegras, sugerindo­se que a indução da

diferenciação celular aconteça possivelmente por ação de linfocinas produzidas pelos linfócitos T infiltrados no TVT.

Transmissões experimentais podem ser obtidas por inoculações parenterais de células vivas de TVT, pela deposição de

células de TVT em pele ou em mucosa escarificadas, mas não se desenvolvem quando depositadas em conjuntiva ou

mucosa intactas. Tratamento das células do tumor com glicerina, sua dessecação, aquecimento ou filtrados acelulares não

transmitem o TVT.

Quanto às vias de inoculação, a subcutânea é uma das mais empregadas, sendo inclusive apontada como a que

proporciona os melhores resultados (Figura 52.2).

Pesquisadores têm observado que o surgimento do TVT transplantado em via SC não ocorre sempre no mesmo tempo.

Alguns relatam o surgimento do TVT entre 2 e 3 semanas; outros de 7 a 10 dias e ainda outros entre 2 e 4 meses.

Relatos da transplantação de TVT em outras espécies animais, como gatos, coelhos, cobaias, camundongos, ratos,

macacos, galinhas, porcos e cavalos, têm sido contraditórios em relação à transmissão do tumor. Em camundongos

isogênicos das linhagens BalbC e C57BL6, resultam em nódulos tipo granulomas de corpo estranho (de acordo com

experiências pessoais). Entretanto, a inoculação de TVT no subcutâneo de camundongos nude, a implantação de

fragmentos de TVT no subcutâneo decamundongos de laboratório e a inoculação de células vivas de TVT pelas vias

subcutânea e intraperitoneal, ou subcutânea e/ou intravenosa em ratos rowett nude resultaram em sucessos nas

transplantações do tumor (Figura 52.3).

Muitos pesquisadores têm descrito que as células de TVT (células redondas), de origem natural ou transplantada,

primário ou metastático, conservam os padrões morfológicos básicos.

Imunidade

Estudos sobre o TVT sugerem que o sistema imune desempenha importante papel na inibição do crescimento tumoral ou

no aparecimento de metástases.

Figura 52.2 Nódulo de tumor venéreo transmissível em fase de progressão presente no flanco esquerdo de cão

transplantado com células do tumor SC.

Figura 52.3 Rato rowett nude com nódulo subcutâneo (seta) de tumor venéreo transmissível resultante da transplantação

xenogênica.

A regressão do TVT transplantado tem sido atribuída a mecanismos imunológicos, humorais e celulares, principalmente

à ação das células invasoras, primordialmente os linfócitos T. A infiltração de leucócitos no TVT foi assinalada pela

primeira vez por Wade, em 1908, e desde então muitos relatos se seguiram. Sugere­se que a infiltração leucocitária no TVT

seja uma reação de rejeição do hospedeiro ao tumor.

Observou­se que, após a regressão tumoral, os animais se tornam imunes a novas implantações, sugerindo que a

completa regressão do TVT transplantado decorra do desenvolvimento de um estado de imunidade ativa, uma vez que

filhotes de mães que tiveram TVT são resistentes à implantação do tumor.

Imunidade passiva foi demonstrada em cães portadores de tumores em fase de progressão tratados com soro de cães

imunes, tornando­se mais evidente nos cães que haviam recebido simultaneamente células tumorais via SC e soro imune

IV, não desenvolvendo tumor palpável no sítio da inoculação.

Altas concentrações de um componente dirigido diretamente contra as células do TVT foram detectadas em soro de cães

que sofreram regressão espontânea do tumor. Observou­se que o soro de cães que tiveram o tumor inibe a formação de

colônias de células tumorais na ausência do complemento, ao passo que, no soro de cães com tumores em fase de

progressão, ou de cães normais, a inibição não é detectada. O efeito inibidor do soro regressivo poderia ser bloqueado pela

prévia incubação com células do TVT, ou com soro de cães com o tumor em fase de progressão ou desenvolvendo

metástases. Pesquisadores identificaram um fator inibidor presente no soro de cães com tumores em regressão e o fator

bloqueador em soro de cães com tumor em progressão como uma imunoglobulina (Ig) G2a.

Demonstrou­se imunidade humoral ao TVT em presença do antígeno tumoral. Entretanto, a adsorção de soro anti­TVT

com células do TVT reduziu a reatividade dos soros, permanecendo inalterada se a adsorção se desse com linfócitos

sanguíneos do mesmo cão, demonstrando a reação imune desenvolvida contra o TVT.

Utilizando a cultura mista de linfócitos e células tumorais (CMLT), observou­se que as células do TVT não estimulam

linfócitos de cães normais ou de portadores de tumor quando as células tumorais são provenientes de cão em fase

progressiva do TVT. Linfócitos sanguíneos, tanto de cães normais quanto de portadores do tumor, respondem de modo

igual à estimulação pela fitoemaglutinina. Isso demonstra que esses linfócitos permanecem reativos.

Linfócitos oriundos de cães com o TVT em fase de regressão apresentam alta resposta blastogênica aos antígenos da

célula de TVT, ao passo que, quando oriundos de cães com metástases ou em fase de progressão do tumor, a resposta

torna­se muito pequena ou quase nula.

Em uma revisão sobre o TVT, foram abordados dados importantes sobre a resposta imune ao tumor. Antígenos de

transplantação estavam expressos na superfície da célula tumoral e havia indícios de que a mínima parte da resposta de

anticorpo anti­TVT era dirigida contra os produtos do gene do complexo principal de histocompatibilidade (major

histocompatibility complex – MHC). Nessa mesma revisão sobre o TVT, comenta­se que linfócitos de cães normais

reagem com soro anti­TVT de fase pós­regressiva, sugerindo que nessa fase os anticorpos estão direcionados contra os

antígenos de linfócitos caninos expressos na superfície da célula tumoral.

Observou­se que 80% das células no TVT não expressam beta­2­microglobulina (β2­m) em sua superfície, ao passo que

as demais células a expressam fortemente, tendo sido estas, porém, identificadas como células plasmáticas infiltradas. β2­

m é um peptídio de MHC­I e, assim, sua expressão adviria das células do hospedeiro, e não das células tumorais.

Anticorpos monoclonais antiantígenos MHC classes I e II foram úteis em demonstrar que as células tumorais em fase

progressiva não expressam os antígenos, mas em 30 a 40% das células do tumor em regressão os antígenos MHC estão

presentes. Esse parece ser um dos mecanismos de escape dos tumores em crescimento ao reconhecimento do sistema

imune.

Resposta imune humoral foi detectada nas três fases de desenvolvimento do tumor, mas o mecanismo desse processo

ainda necessita ser mais bem elucidado. Dois antígenos associados ao TVT foram identificados, um ligado à célula tumoral

e outro presente no soro de cães adultos portadores do tumor, mas ausente em filhotes com metástases. Em estudos

preliminares com ensaios de imunocitoquímica, de adsorção e imunoblot, constatou­se que esses anticorpos (o ligado à

célula e o presente no soro) eram diretamente contra o antígeno associado ao tumor (tumor­associated antigen – TAA) e ao

MHC. Outros estudos evidenciaram um TAA por meio de imunoeletromicroscopia, empregando­se um anticorpo híbrido

anti­TAA­antiferritina, localizado primariamente no citoplasma da célula de TVT, mas não associado a organelas,

detectando­se uma mínima parte na superfície da célula.

Dois dias após a transplantação de TVT, foi possível detectar um antígeno circulante de TVT, mas níveis persistentes

surgiram entre o 19

o e o 34

o dia depois da transplantação, coincidindo com o desenvolvimento do tumor.

Imunidade humoral contra o TVT em soros de cães portadores naturais do tumor ou de animais imunizados com

antígeno solúvel de TVT também foi identificada por técnicas de imunodifusão em gel de ágar e reação de

imunofluorescência indireta (RIFI; Figura 52.4). Empregando células de TVT ou linfócitos de cães normais como

substratos antigênicos, 73,18% (n = 30) dos soros revelaram intensa fluorescência na membrana das células de TVT e

21,96% (n = 9) na superfície de linfócitos caninos, embora de menor intensidade. Contudo, a adsorção de soros anti­TVT

com células de TVT, linfócitos de cães normais, ou ambos simultaneamente reduziu a intensidade de fluorescência nas

membranas das células empregadas como substratos antigênicos, evidenciando reação cruzada dos antígenos de TVT com

linfócitos caninos.

Figura 52.4 Células de tumor venéreo transmissível mostrando intensa fluorescência, quando incubadas com soro

antitumor venéreo transmissível, na reação de imunofluorescência indireta.

Resposta imune humoral ao TVT tem sido observada por diversos métodos e por vários pesquisadores, mas o papel

desses anticorpos ainda não foi elucidado. Células de TVT marcadas pelos anticorpos anti­IgM, anti­IgG, anti­IgG4 e antiMHC classe II têm sido detectadas, sendo os dois últimos verificados somente nos tumores em regressão.

No TVT em fase de regressão, são vistos, em grande quantidade, leucócitos e macrófagos infiltrando a massa tumoral,

sugerindo uma reação de rejeição do hospedeiro ao tumor.

Pesquisadores que buscaram caracterizar a infiltração de leucócitos no TVT observaram que existe uma grande

influência da fase em que está o tumor e da quantidade e tipo celular envolvido. Os primeiros a caracterizarem os linfócitos

infiltrados no TVT foram Cockrill e Beasley.

4 Esses pesquisadores observaram redução de células tumorais e aumento de

leucócitos infiltrados no TVT, à medida que ocorria a regressão. Outros pesquisadores verificaram, na fase de regressão,

que 60% eram linfócitos T, 26% linfócitos B e, na fase de progressão, 34% eram linfócitos T e 37% linfócitos B.

Tinucci­Costa, empregando imunoterápicos anti­TVT, fator de transferência dialisável e RNA imunes no tratamento de

cães portadores naturais de TVT, também observou que a regressão do tumor natural em cães tratados estava diretamente

associada à detecção positiva de imunidade celular.

5

Outros autores também fazem menção à efetiva participação dos linfócitos T na rejeição de tumores. Observou­se que na

fase de regressão tumoral a proporção de células TCD8+ é significativamente maior que na fase de progressão. Todavia,

em outro experimento foram observados linfócitos de imunofenótipo TCD3 igualmente expressos nos tumores

transplantados em fase de progressão e regressão em comparação aos tumores em latência e de ocorrência natural, ao passo

que TCD4 e TCD8 estavam em maior número nos tumores em fase de progressão do que na fase de regressão tumoral,

como seria o esperado. Também nesse experimento, células imunomarcadas pelos antígenos MHCII foram identificadas

em maior número nos tumores naturais e na fase de progressão do que na fase de regressão tumoral. O inverso ocorreu

com o CD79­alfa, marcador de linfócitos B. Entre as várias conjecturas levantadas pelo autor, uma diz respeito à

transplantação, que nesse caso teve dois diferentes cães como doadores de TVT de ocorrência natural, com base na análise

de alguns dos resultados de expressão que diferiu entre os tumores provenientes de um ou outro doador.

A expressão de antígenos de histocompatibilidade das classes I e II (MHCI e MHCII) estava baixa no TVT em

progressão e, à medida que o TVT transplantado regredia, essa expressão aumentava de modo significativo. Atribuiu­se

esse evento a uma substância sensível ao calor extraída de leucócitos infiltrados nos tumores em fase de regressão.

Experimentos posteriores do mesmo grupo de pesquisa mostraram que essa substância era a interleucina­6 (IL­6) e que

células do TVT em cultura sintetizam o fator de crescimento transformador­beta (TGF­β). Diante desses achados, os

autores propuseram que a IL­6 inibiria a atividade supressora do TGF­β e, assim, o TVT regrediria. Outro estudo mostrou

expressões significativamente maiores do TGF­β nas três fases de desenvolvimento do tumor transplantado em relação ao

tumor de ocorrência natural.

Sinais clínicos

O TVT localiza­se na genitália externa de cães, normalmente acompanhado de secreção serossanguinolenta, deformidade,

odor intenso, algumas vezes com necrose, ulceração, chegando a haver exposição do tecido anormal (Figura 52.5).

Descarga prepucial, lambedura da região, disúria, sangue vivo na urina, fimose ou parafimose (ocasionalmente) podem ser

encontrados no macho com TVT.

Na genitália de cães, o TVT pode permanecer por muitos anos, com crescimento muito lento ou inaparente, muito

embora possa eventualmente invadir e formar metástases (Figura 52.6), identificadas em pele, lábios, mucosa oral,

linfonodos inguinais, esqueleto e fossas nasais, cérebro ou somente na pituitária, no fígado, nos rins, na pleura, no

mesentério e no baço, ou disseminada na cavidade abdominal, no globo ocular e no conduto auditivo externo.

Recentemente, relatou­se um caso de múltiplas metástases viscerais e em subcútis, com massa vulvar em uma cadela

intacta de 2 anos.

Figura 52.5 Aspecto do tumor venéreo transmissível na vagina e vulva (A) e no pênis e prepúcio (B) de cães com o tumor

de ocorrência natural. É possível observar a deformação dos genitais.

Metástases em locais extracutâneos são raras, afetando cerca de 1% dos animais. Em casos de transplantações

experimentais, as metástases ocorrem na frequência de 1,5 a 6%.

Embora o TVT apresente alta contagiosidade entre os cães, em geral sua presença no hospedeiro não acarreta grandes

danos à saúde desses animais. O perfil hematológico de cães com TVT transplantado ou de ocorrência natural não exibe

alterações graves na maioria das vezes. Anemia normocítica normocrômica e leucocitose neutrofílica foram descritas em

cães com TVT de ocorrência natural. Há registros de anemia normocítica hipocrômica em cães com TVT de ocorrência

natural e trombocitopenia em cães com TVT em fase de latência, sem outras alterações no hemograma de cães com TVT

transplantado. Parâmetros normais para a espécie foram relatados quando se estudou a celularidade de medula óssea de

cães transplantados com o tumor ou com TVT de ocorrência natural.

Mais do que à presença do próprio tumor, as alterações nos parâmetros sanguíneos de cães com TVT natural costumam

ser atribuídas a vários fatores, como a negligência dos proprietários nos cuidados higiênico­sanitários dos cães e a

localização anatômica dos tumores, que favorecem contaminação bacteriana e traumatismos, a crônica perda de sangue, em

associação com infestações parasitárias concomitantes e a má nutrição desses cães. Contudo, autores comentam que a

anemia normocítica e normocrômica é diagnosticada com frequência na presença de neoplasias, compondo um dos aspectos

das síndromes paraneoplásicas.

Quanto ao perfil bioquímico de cães com TVT, as referências são escassas. Observaram­se níveis de ureia normais em

cães transplantados com TVT, mas, quando esses tumores transplantados estavam em seu maior tamanho, havia polidipsia

e poliúria como mecanismo compensatório pela hiperviscosidade sanguínea e redução nos níveis de ureia. Outros

pesquisadores não encontraram alterações nas dosagens séricas de fosfatase alcalina, aspartato aminotransferase (AST) e

alanina aminotransferase (ALT), antes ou após o tratamento quimioterápico de cães portadores naturais de TVT.

Dosagens de proteínas plasmáticas totais, albumina, globulinas, a relação albumina:globulina e as frações seroproteicas

foram estudadas no TVT por Fabeni e Aptekmann et al.

6,7 Cães com TVT de ocorrência natural mostraram aumento de

alfaglobulina e redução da fração albumina, que, na fase pré­experimental e em todas as fases de desenvolvimento do TVT

transplantado, praticamente não se alteraram. Hiperalbuminemia, hipoglobulinemia e aumento da relação

albumina:globulina foram identificados em cães com TVT em fase de progressão, latência e regressão, sendo exatamente o

inverso identificado em cães com TVT de ocorrência natural.

Experiências clínicas de veterinários oncologistas sugerem que, por ocasião do diagnóstico, 1 entre 4 cães portadores de

neoplasias pode apresentar sinais e sintomas da síndrome paraneoplásica. Embora em seres humanos os sinais e sintomas

relacionados com a síndrome paraneoplásica sejam frequentes, em cães com TVT raramente são identificados, exceto em

alguns casos em que o tumor se dissemina. Policitemia e aumento nos níveis séricos de eritropoetina em cães com TVT

transplantado muito volumoso (acima de 300 cm

3

) foram observados, sendo atribuídos à síntese desse hormônio pelas

células de TVT. Em pesquisas realizadas pelo grupo da autora, observaram­se correlações positivas entre a área do TVT

transplantado em cães e as contagens de eritrócitos e destes com proteína sérica total e albumina, o que aponta para um

distúrbio hemodinâmico. Por sua vez, as correlações positivas entre as contagens de leucócitos totais, neutrófilos e

linfócitos sugerem que no desenvolvimento do TVT transplantado exista uma importante participação de um processo

inflamatório, além do imunológico, ou mesmo uma inflamação imunomediada. Segundo a literatura, a policitemia

secundária decorrente de hemoconcentração é a forma de policitemia mais frequente em animais portadores de algumas

neoplasias.

Figura 52.6 Aspectos de metástases do tumor venéreo transmissível no olho (A), no pênis e no prepúcio (B) e no linfonodo

inguinal (seta) do mesmo animal de B (C) e na pele (D) de cães com o tumor de ocorrência natural.

Diagnóstico

Na rotina clínica veterinária, o diagnóstico de TVT em cães normalmente pode ser suspeitado quando o animal apresentar

secreção serossanguinolenta e deformidade na região genital, embora outros sinais clínicos possam estar presentes (ver

item Sinais Clínicos). Quando em localização extragenital, o diagnóstico preciso de TVT primário ou metastático só pode

ser firmado com auxílio de exame citológico (por impressão da massa em lâmina, esfoliação, punção aspirativa com agulha

fina) ou histopatológico (Figura 52.7).

Macroscopicamente, o TVT é formado por um ou vários nódulos de formato irregular, friável, avermelhado, podendo

apresentar ulcerações; tem aspecto vegetante, séssil ou pedunculado. Em cortes fixados em formol e corados por

hematoxilina­eosina, as células tumorais são redondas, ovaladas ou poliédricas, demonstrando uniformidade de tamanho e

aparência.

Núcleo é grande e central, redondo ou oval, com cromatina agregada e nucléolo excêntrico e proeminente. O citoplasma é

abundante, finamente granular e normalmente vacuolizado. São frequentes as figuras de mitose. As células são arranjadas

em grupos ou cordões ao longo de trabéculas de tecido conjuntivo fibroso, contendo vasos sanguíneos.

À microscopia eletrônica, as células se apresentam arredondadas, com alta relação núcleo/citoplasma e grande nucléolo.

No citoplasma, são vistos vários retículos endoplasmáticos granulares, grandes mitocôndrias, vacúolos, aparelho de Golgi

e ribossomos agrupados ou isolados. Veem­se também numerosos microvilos e interdigitações entre as células adjacentes.

No tumor em regressão, além de características degenerativas, observou­se que células tumorais sofrem alterações de

formato, chegando a assumir aspecto semelhante ao de fibroblastos, além de apresentarem um complexo lamelar de

natureza desconhecida.

Estudos recentes têm classificado o TVT como de padrão plasmocitoide, linfocitoide, ou misto, quando a maioria das

células que compõem o parênquima tumoral se mostra de aspecto semelhante a plasmócitos e linfócitos, ou uma mistura

entre os dois padrões, respectivamente. Aparentemente, os tumores de padrão linfocitoide são os mais frequentes e os de

padrão plasmocitoide mais malignos, pois, além de serem vistos na maioria dos tumores não primários, apresentam a

maior quebra de ácido desoxirribonucleico (deoxyribonucleic acid – DNA) pelo teste do cometa, maior índice de

proliferação celular avaliado por região organizadora nucleolar argirofílica (agyrophilic nucleolar organizer region –

AgNOR) e Ki67, maior expressão da glicoproteína­P (gp­P) e menor resposta ao agente quimioterápico.

Figura 52.7 Fotomicrografias do tumor venéreo transmissível de ocorrência natural, mostrando as células redondas

características do tumor (A, coloração: Rosenfeld; objetiva de 100 ×), a citologia por impressão da massa tumoral (B,

coloração de Rosenfeld; objetiva de 20 ×) e o parênquima tumoral conservado em parafina (C, coloração de hematoxilinaeosina; objetiva de 40 ×).

A relação da superexpressão da gp­P com o desenvolvimento de resistência a múltiplos fármacos nas células neoplásicas

também foi estudada no TVT de ocorrência natural e nos que apresentaram resposta parcial à quimioterapia com o sulfato

de vincristina. Os resultados mostraram que não houve diferença significativa entre o TVT natural e o resistente à

quimioterapia.

Morfologicamente, o TVT está incluso no grupo dos chamados tumores de células redondas, com os mastocitomas, os

linfomas (incluindo o sarcoma de células reticulares) e os histiocitomas, em razão das frustradas tentativas de

classificação. O diagnóstico diferencial dos tumores de células redondas, pelo exame histológico sem a concomitante

caracterização citológica, pode, muitas vezes, depender mais da idade do animal, da taxa de crescimento, da localização do

tumor, do número de tumores e do envolvimento de linfonodos do que do critério histológico. Quando em local

extragenital, a diferenciação de outros tumores de células redondas deve ser criteriosa.

Quanto à classificação do TVT, ao longo dos anos autores descreveram as células tumorais como células reticulares

jovens, pouco diferenciadas, ou do tipo retículo­histiocitário. Também existem descrições do TVT como um retículosarcoma­histiocitário, com clara diferenciação linfoblástica. Outros acreditavam que as células tumorais eram semelhantes

a histiócitos. E outros descreveram as células do TVT como células redondas (round cells), indiferenciadas, de origem

reticuloendotelial. Há também descrições que classificaram o TVT como um linfossarcoma.

Métodos histoquímicos têm sido utilizados para estudar a histogênese do tumor. Trabalhos descreveram que células de

TVT apresentam forte atividade de fosfatase ácida e são tartarato­sensíveis. Em seres humanos, características

semelhantes, ou seja, forte atividade de fosfatase ácida e resistência ao tartarato estão relacionadas com células reticulares,

reticulose leucêmica e linfoma cutâneo histiocítico. Talvez, a provável controvérsia existente entre as várias descrições das

células tumorais decorra das diferentes fases em que o TVT se apresenta no hospedeiro, principalmente observadas no

tumor transplantado.

Com o advento da imuno­histoquímica, foi possível um avanço na definição precisa do tipo celular de muitas neoplasias,

naqueles casos em que é impossível o reconhecimento morfológico. Associado a isso, o desenvolvimento de anticorpos

monoclonais específicos facilitou grandemente a identificação de produtos ou marcadores celulares, podendo­se determinar

a histogênese ou a presença de antígenos relacionados com determinados tecidos.

Pesquisas na Medicina Veterinária têm sido direcionadas para a caracterização de leucócitos caninos por anticorpos

monoclonais. Contudo, como ainda é insuficiente o número de anticorpos espécie­específicos, os anticorpos monoclonais

ou policlonais contra antígenos humanos ou de outras espécies animais são empregados em tecidos caninos, normais ou

patológicos, evidenciando reações cruzadas em muitos casos.

Desde 1989, emprega­se a imuno­histoquímica no TVT, principalmente objetivando esclarecer sua histogênese.

Pesquisas investigando a expressão de citoqueratinas no TVT foram sempre negativas, mostrando que o TVT não tem

origem epitelial. Outra evidência que exclui uma origem epitelial para o TVT foi a não detecção do antígeno

carcinoembrionário (carcinoembryonic antigen – CEA), um marcador de células de origem epitelial.

A proteína S­100 e o filamento intermediário vimentina foram alvos de muitas pesquisas, as quais se mostraram reativas

no TVT, o que aponta para uma origem mesenquimal do tumor. A expressão de lisozima e alfa­1­antitripsina, anticorpos

úteis na diferenciação de alguns tumores de células redondas em cães, pois sua expressão exclui linfomas, melanomas

amelanocíticos, carcinomas e mastocitomas pobremente diferenciados, pode ser empregada no diagnóstico diferencial de

TVT.

A reatividade do TVT ao anticorpo ACM1, que reconhece macrófagos caninos, foi um dos primeiros indícios da

possível origem histiocítica do TVT. Outros experimentos realizados pelo grupo de pesquisa da autora mostraram células

de TVT reativas a marcadores de macrófagos em diferentes graus de ativação (MAC­1, MAC­2, MAC­3), à enzima

sintase induzida de óxido nítrico (inducible nitric oxide­synthase – iNOS), além do filamento intermediário antivimentina

(Figura 52.8) e da proteína S­100, reforçam a possibilidade de o TVT ter origem histiocítica. Também foi observado que, à

medida que o TVT transplantado regride, aumentam as concentrações de óxido nítrico produzido pelas células do TVT em

cultura. Em síntese, células de linhagem histiocítica­macrofágica são as principais células produtoras de óxido nítrico,

quando estimuladas. Adicionalmente, identificou­se atividade fagocítica das células do TVT semelhante à de células de

linhagem monocítica. Amastigotos de Leishmania foram detectados no citoplasma de células de tumores de ocorrência

natural e no parênquima do TVT, além de canibalismo e fagocitose de neutrófilos segmentados.

A ausência de reatividade de células de TVT a marcadores de células de origem linfocitária (CD3, CD4, CD8, CD1a e

LCA, CD79­alfa) sugere que esse tumor não seja de origem linfomatosa. Contudo, a origem histiocítica do TVT foi

questionada quando se detectou em células do tumor a expressão de CD45 e de seu receptor (CD45R), marcadores de

células de linhagem leucocitária. Esses resultados levaram os pesquisadores a propor que o TVT seja composto por

leucócitos imaturos.

A reatividade de células de TVT a anticorpos marcadores de imunoglobulinas IgM, IgG, IgG4 e MHCII demonstra

células recobertas por anticorpos, o que poderia representar um mecanismo de escape do tumor.

Células de TVT também foram marcadas pelo antígeno nuclear de proliferação celular (proliferatinf cell nuclear antigen

– PCNA; clone: PC10), que, em tumores humanos e animais, pode ser associado ao prognóstico. Quanto maior o grau de

detecção da atividade proliferativa, empregando­se o PCNA ou o anticorpo Ki67, pior o prognóstico.

Pesquisadores demonstraram também que o aumento da área média da proteína de organização nucleolar, corada pela

prata (Ag­NOR), em relação à área nuclear é um parâmetro útil para se estabelecer o potencial de invasão e metástase no

TVT. A atividade proliferativa do TVT foi avaliada por Ag­NOR antes e após 7 dias da aplicação do quimioterápico à base

de sulfato de vincristina. Os pesquisadores observaram que o quimioterápico reduziu a atividade metabólica da célula e

diminuiu a proliferação. Sugeriram que a determinação da atividade proliferativa por Ag­NOR pode ser empregada para se

distinguir entre TVT em fase de regressão e de progressão, pois, nesta última, a área impregnada pela prata foi muito

maior.

Também, no laboratório dos autores, a p53 foi detectada em espécimes de TVT primário, TVT resistente à quimioterapia

e TVT metastático. A detecção da p53 no TVT sugere que há uma anormalidade funcional no gene p53 e seus produtos,

havendo possível envolvimento desse gene na oncogênese do tumor.

Os mapeamentos dos genes caninos normais (76 cromossomos) e do TVT (59 cromossomos), incluindo os oncogenes,

foram comparativamente analisados por técnicas de bandas ou hibridização in situ, revelando nos genes do tumor uma

alteração estrutural na banda C e não sendo encontrado qualquer oncogene pelos métodos empregados.

Figura 52.8 Fotomicrografias do tumor venéreo transmissível intensamente marcado pelo óxido nítrico induzido (A) e pelo

filamento intermediário antivimentina (B). Reação de imuno­histoquímica. Método avidina­biotina­peroxidase (ABC) e

contracoloração pela hematoxilina de Mayer. Objetiva de 40 ×.

Pesquisadores buscaram o oncogene c­myc em células de TVT e do baço de um mesmo cão. Observaram no DNA do

tumor e do baço duas bandas coincidentes. Além delas, no tecido tumoral havia uma banda adicional, atribuída pelos

autores a um rearranjo de c­myc. Anos mais tarde, o mesmo grupo de pesquisadores amplificou a junção LINE/c­myc de

■

■

■

uma série de tumores e notou que a sequência era exatamente de igual comprimento e o rearranjo gênico idêntico, apoiando

a ideia da origem celular única do TVT. Outros pesquisadores também identificaram LINE­1 e um padrão de mutação no

gene p53 no TVT. Esses estudos sugerem que a inserção LINE­1 parece ser um marcador confiável para identificação do

TVT. Além de o TVT apresentar o rearranjo do gene MYC

8

, tem perda de homozigose de SETD2 e um rearranjo

envolvendo ERG com fusão gênica NEK1­ERG.

9

A presença do rearranjo específico LINE­1/c­myc em TVT de diferentes países fornece evidências da origem clonal

desta neoplasia, e pode ser considerado um marcador do diagnóstico molecular do TVT.

Estadiamento

Poucos são os estudos que tenham estabelecido o estadiamento clínico do TVT, pois a localização genital, sem outro

envolvimento, é a forma de apresentação mais frequente. Em um desses estudos, de 127 casos que receberam diagnóstico

de TVT, 122 se localizavam em genitália externa e 22 em região nasal ou cutânea. Também em um levantamento no

Hospital Veterinário da UNESP, campus de Botucatu, verificou­se que 89,6% dos cães apresentavam o TVT em genitália,

seguido por apresentação nasal (5,9%), ocular (1,4%), anal e subcutânea (0,7%). Desses cães, 7 encontravam­se em N3

(nodo) (o que significa que os linfonodos inguinais estavam invadidos pelo tecido tumoral) e 26 em M1 (que apresentavam

metástase detectada).

Tratamento

Várias são as modalidades de tratamento para o TVT. Algumas estão praticamente abandonadas, como a cirurgia como

método único de tratamento, em razão das recidivas. A radioterapia é uma modalidade bastante eficiente, mas dispendiosa,

pois requer instalações apropriadas, técnicos treinados e aparelhagem específica, o que restringe sua utilização. A

quimioterapia com um único agente, em vez de associações, tem se mostrado a mais efetiva. Terapias alternativas, como

imunoterapia específica ou inespecífica, terapia fotodinâmica, plasmaférese, eletroporação e radiofrequência foram

empregadas no TVT e os resultados muitas vezes se mostraram encorajadores. A terapia celular adotiva vem sendo usada

em seres humanos com tumores com resultados promissores. Em cães portadores de TVT ou de outras neoplasias, essa

metodologia parece ser uma alternativa terapêutica.

Cirurgia

A excisão cirúrgica pode resultar no controle do TVT, embora as experiências dos vários centros de oncologia veterinária

tenham observado recidivas.

Para alguns, a ressecção cirúrgica é o tratamento de escolha para tumores vaginais e vulvares, mas deve­se tomar

cuidado para identificar e preservar a papila uretral. Ressalte­se que a ressecção deve ser combinada com a

ovarioisterectomia para prevenir a recidiva do tumor, pois pode haver forte associação da maioria dos tumores com a

produção de estrógeno. Porém, no caso específico do TVT, essa afirmação carece de comprovação, já que células do tumor

não expressam receptores de estrógeno, mesmo quando o tecido vaginal de cadelas com TVT demonstra alta expressão

desse marcador.

Tumores penianos são raramente tratados com excisão cirúrgica local e a amputação do pênis é, em geral, a opção

recomendada. Caso a amputação seja realizada cranialmente ao bulbo, a bainha é deixada intacta, mas a amputação mais

radical, cranialmente ao escroto, requererá uretrostomia escrotal, castração e ablação escrotal e prepucial. Contudo, cirurgia

radical geralmente não é necessária nos casos de TVT. Tratamentos por métodos eletrocirúrgicos parecem oferecer

prognóstico mais favorável.

Radioterapia

A radioterapia é um método muito eficiente, resultando na completa eliminação do TVT, mas os custos inviabilizam seu

emprego na rotina clínica. Sendo o TVT radiossensível, a radioterapia pós­operatória com doses relativamente baixas de

radiação (15 Gy) pode ser apropriada se houver apenas lesões superficiais.

Quimioterapia

Experiências de veterinários oncologistas sugerem que a terapia mais eficiente para o TVT é a quimioterapia citotóxica.

Cerca de 90% dos cães respondem ao sulfato de vincristina e uma pequena porcentagem é resistente ao tratamento

quimioterápico. A casuística de TVT refratários ao tratamento quimioterápico é muito baixa. Nos anos de 1995 a 1997,

apenas três casos foram identificados no Hospital Veterinário da UNESP, campus de Jaboticabal, SP.

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Sulfato de vincristina na dose de 0,5 mg/m

2

, a cada 7 dias, costuma resultar em remissão completa do TVT entre 4 e 6

semanas de tratamento.

De 70 casos de TVT submetidos à quimioterapia à base de sulfato de vincristina, 77,15% (54 cães) apresentaram

resposta completa; 20% (14 cães), resposta parcial, pois foi necessária a cauterização para se obter a remissão; e 2,86% (2

cães) não apresentaram resposta.

10

A doxorrubicina na dose de 30 mg/m

2 por via venosa, a cada 21 dias, pode ser uma alternativa para o tratamento de TVT

resistente ao sulfato de vincristina. Todavia, há relatos de reações adversas em cães pelo uso de quimioterápicos

antineoplásicos.

Sulfato de bleomicina (20 UI/cm

3

) intratumoral também se mostrou eficiente no tratamento de TVT resistente a outros

quimioterápicos.

Spugnini et al. também empregaram a bleomicina na concentração de 1,5 mg/mℓ e, após 5 min, submeteram a cadela

com TVT resistente ao sulfato de vincristina à eletroquimiterapia conseguindo bons resultados na remissão do tumor.

11

Terapia fotodinâmica

A terapia fotodinâmica se baseia na irradiação de células neoplásicas, que acumularam uma substância fotossensível,

previamente administrada, 3 a 9 vezes mais que o tecido normal, resultando em alterações térmicas no tecido e consequente

necrose. Autores submeteram massas de TVT à terapia fotodinâmica, após prévio tratamento com a substância

fotossensível Photofrim® (Axcan Pharma Ltd., Irlanda, derivada de hematoporfirina), e observaram relação direta do

aumento da energia com a necrose tumoral e redução do diâmetro do tumor. Outros experimentos mostraram que o melhor

momento para irradiar o TVT é 60 a 105 min depois da aplicação do ácido 5­aminolevulínico (5­aminolevulinic acid – 5­

ALA), substância fotossensível.

Imunoterapia

Imunoterapia se baseia na utilização direta ou indireta do sistema imune do hospedeiro com a finalidade de combater o

câncer. A imunoterapia pode ser específica, quando é produzida contra um antígeno específico, ou inespecífica. É também

conhecida como terapia biológica, bioterapia e terapia com modificadores da resposta biológica.

Imunoterapia inespecífica com o bacilo Calmette­Guérin (BCG), na dose de 2 a 8 × 10

8 bacilos viáveis, diluídos em

solução fisiológica e aplicados por via intralesional, 3 vezes/semana, ou a vacina BCG (2 a 4 × 10

6 bacilos viáveis), por

via intralesional (conforme experiência pessoal), mostraram bons resultados no tratamento do TVT. Outro experimento

empregou o BCG (2,5 × 108 CFU) intralesional, na dose de 5 mℓ/dia, em um grupo de cães com TVT; em outro grupo

sulfato de vincristina (0,025 mg/kg); em um terceiro grupo associou o BCG à vincristina. Observou­se regressão nos três

grupos, mas ela foi mais rápida quando se associou o imunoterápico ao quimioterápico.

Vacinas formolizadas e plasmaférese também foram empregadas no tratamento do TVT. Knapp et al. conseguiram

remissão parcial de TVT em um cão com o emprego de piroxicam (Feldene®, Pfizer Inc.).

12

Pai et al. produziram um híbrido de células dendríticas com células tumorais e empregaram como vacina. Aplicaram em

7 cães com TVT 3 doses com intervalo de 2 semanas via SC e conseguiram bons resultados e sem efeitos adversos.

O fator de transferência dialisável (TFd), como imunoterápico inespecífico, ou o TFd anti­TVT (TFd imune) e o ácido

ribonucleico (ribonucleic acid – RNA) anti­TVT, empregados como única terapia antitumoral em cães com TVT de

ocorrência natural, mostraram resultados encorajadores em alguns animais (ver Figura 52.9).

13

Terapia celular adotiva foi empregada, na qual leucócitos circulantes (10

3 células/mℓ) de cães com TVT de ocorrência

natural foram incubados in vitro com RNA anti­TVT e reinfundidos de modo autólogo. De 6 cães tratados por esse

método, 4 tiveram regressão total (25%; Figura 52.10) ou parcial (75%) do TVT.

Estudo experimental demonstrou que própolis em solução alcoólica tem efeito citotóxico em células de TVT in vitro,

dependentes do tempo e da dose. Chou et al. produziram um plasmídeo IL­6 e IL­15, sendo a IL­6 empregada para

antagonizar o TGF­β e a IL­15 para ativar células natural killer. Aplicou­se o biológico por via intratumoral usando

eletroporação, conseguindo estimular a expressão de MHC, aumentar células CD8 e células produtoras de interferona.

14

Radiofrequência

Ablação tumoral por radiofrequência é uma terapia térmica por condução elétrica, minimamente invasiva, que objetiva

atingir uma corrente elétrica capaz de causar necrose coagulativa no tumor.

O TVT foi empregado como modelo experimental para se testar a aplicação da radiofrequência isolada ou acompanhada

pelo pré­tratamento com solução salina a 36%. A radiofrequência associada à aplicação de solução salina, com a finalidade

de aumentar a condutividade elétrica, causou necrose coagulativa da massa tumoral.

Prognóstico

Nos tumores de ocorrência natural, o prognóstico é considerado bom, uma vez que a resposta à quimioterapia é em geral

dramática e apenas uma pequena porcentagem é resistente ao tratamento quimioterápico. Outro fator a se considerar no

prognóstico desse tumor é a existência de tratamentos prévios e regressão incompleta. Este pode ser um sinal de resistência

ao quimioterápico anteriormente empregado. Sendo assim, o prognóstico nesses casos passa a ser reservado.

Figura 52.9 Efeito do tratamento com o fator de transferência dialisável (TFd) antitumor venéreo transmissível (TFd imune)

em uma cadela portadora de tumor venéreo transmissível de ocorrência natural, antes (A), aos 7 dias (B), aos 14 dias (C) e

ao término das observações após 30 dias (D).

Figura 52.10 Efeito do tratamento de uma cadela portadora de tumor venéreo transmissível de ocorrência natural, com o

ácido ribonucleico (RNA) exógeno antitumor venéreo transmissível (RNA de interferência), antes (A), aos 7 dias (B) e ao

término das observações (C).

A regressão do TVT transplantado é atribuída a mecanismos imunológicos, humorais e celulares, principalmente à ação

das células invasoras, primordialmente células T. Aparentemente, quanto maior a infiltração leucocitária no TVT, melhor o

prognóstico. Todavia, apenas o número de mastócitos infiltrados foi correlacionado com o prognóstico no TVT. Percebeuse que maior número de mastócitos foi detectado nos tumores em fase de progressão e esse aumento era acompanhado por

maior densidade de microvasos, indicativo de pior prognóstico.

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Pesquisas em tumores humanos sugerem que as interações entre as células do tumor com as do hospedeiro possam ter

efeitos estimulantes ou inibitórios na imunidade antitumor, em decorrência da composição celular heterogênea das células

infiltradas e das diferentes interações das células do tumor com as do hospedeiro. Células tumorais in vivo e in vitro

produzem constitutivamente citocinas com capacidade de modular a própria infiltração de leucócitos. Embora essas

pesquisas não tenham sido realizadas com o TVT, é possível que eventos semelhantes ocorram.

Perspectivas futuras

A diversidade bioquímica das células que compõem um único tipo histológico de neoplasia representa um grande entrave

no progresso da cura do câncer. A heterogeneidade das células neoplásicas decorre de instabilidade genética e mudanças

genéticas nos proto­oncogenes e nos genes supressores de tumores durante a reparação do DNA, sendo em combinação

com as interações intra e extracelulares responsabilizadas pelo desenvolvimento de células de fenótipo heterogêneo.

Atenção especial tem sido concentrada na ocorrência de câncer em bovinos e em animais de estimação, porque os agentes

etiológicos podem ser transmitidos ao homem por meio de subprodutos alimentares ou por dividirem o ambiente, em

estreito relacionamento. Compartilhando o meio ambiente com o homem, os animais de estimação podem “funcionar”

como sentinelas para doenças humanas.

Estudos sobre tumores com o emprego de modelos animais têm contribuído grandemente. Muitos conhecimentos sobre a

imunologia de tumores humanos foram obtidos de resultados de experimentos com modelos animais.

O tumor venéreo transmissível canino, por ser um tumor de ocorrência natural e transplantável a espécies suscetíveis,

torna­se um interessante modelo experimental, envolvendo inúmeros aspectos da relação tumor/hospedeiro.

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