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Introdução

O entendimento dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos nas várias doenças do sangue e dos órgãos formadores do

sangue torna imperativo o conhecimento básico dos diferentes fatores que abrangem a produção, a distribuição e a

destruição das células sanguíneas. Sabe­se que, durante a vida dos animais e do homem, há contínua produção e

subsequente morte de células do sangue. A manutenção de tais células, semelhantemente a outros sistemas celulares de

renovação rápida, como epitélios, espermatogênese e outros, requer a presença de uma pequena população de células que

persista durante toda a vida e que possa realimentar o compartimento de células morfofuncionalmente maduras, sempre que

necessário. Está bem claro, atualmente, que a cinética da produção de células do tecido sanguíneo e de outros sistemas

celulares de renovação rápida acha­se fundamentada na existência de uma pequena população de células­tronco capazes de

sofrer autorrenovação, diferenciação e maturação apropriadas a não exaustão das células morfo e funcionalmente maduras.

O tecido hematopoético contém, normalmente, uma célula­tronco para cerca de 500 a 1.000 células maduras. Tal fato

demonstra que deve ocorrer uma enorme amplificação durante a proliferação, diferenciação e maduração das células

sanguíneas. As células­tronco pluripotentes produzem, por intermédio do mecanismo de diferenciação, ampla variedade de

células progenitoras “comprometidas”, cujo desenvolvimento está restrito a somente uma ou duas linhagens celulares e,

subsequentemente, células precursoras que se proliferam intensamente e amadurecem para repor células senescentes do

sangue periférico. Ademais, está bem estabelecido o fato de que a grande maioria das células progenitoras formadoras de

colônia (unidades formadoras de colônia – UFC), como de granulócitos e monócitos (UFC­GM), de blastos eritroides

(UFC­E), de megacariócitos (UFC­Meg), de eosinófilos (UFC­Eos), de basófilos (UFC­Bas) e de monócitos (UFCMon), requer a presença dos chamados fatores estimuladores de colônia (FEC), como FEC­GM, FEC­Meg etc., para o seu

desenvolvimento clonogênico. A multi e a monoespecificidade de tais fatores estão na dependência dos receptores de

membrana, expressos por diferentes células do sangue. Além dos mecanismos concatenados de controle da atividade

hematopoética já referidos, revela­se de capital importância o papel do meio microambiente na sustentação da produção de

células sanguíneas, morfo e funcionalmente eficientes. O suporte experimental da influência do estroma no

desenvolvimento das células hematopoéticas tem sido evidenciado por vários autores que demonstraram que os

microambientes do baço e da medula óssea retêm integridade desenvolvimental; o estroma esplênico oferece melhores

condições ao desenvolvimento das células eritroides e o estroma medular, à sustentação da granulopoese. No contexto da

fisiopatologia, outras evidências aportam luzes adicionais ao entendimento da etiopatogenia das doenças do sangue e dos

órgãos formadores do sangue, cujos fundamentos estão alicerçados na falta de balanço entre o meio microambiente de

sustentação da atividade hematopoética e o tecido hematopoético propriamente dito. Assim, linhagens de camundongos

W/Wv e SL/SLd apresentam anemia aplásica geneticamente determinada. O quadro de anemia aplásica do camundongos

W/Wv pode ser corrigido por intermédio da infusão de células hematopoéticas medulares de doadores normais. Entretanto,

células medulares de camundongos W/Wv, portadores de anemia aplásica, são incapazes de recuperar camundongos

■

letalmente irradiados. A evidência dos fatos é de que a anemia aplásica nos camundongos W/Wv implica defeito genético

das células­tronco hematopoéticas. No caso da linhagem de camundongos SL/SLd, observou­se que suas células medulares

hematopoéticas são capazes de promover a recuperação de camundongos W/Wv, bem como de receptores letalmente

irradiados, evidência condizente com um defeito genético intrínseco do meio microam­biente medular dos camundongos

SL/SLd.

Finalmente, é importante ressaltar que vários compostos químicos, incluindo solventes orgânicos e radioisótopos,

fármacos (como antibióticos e sulfamídicos), hormônios, agentes infecciosos, particularmente viroses, e distúrbios

genéticos e imunológicos, configuram­se como importantes causas de fundo nas neoplasias do sangue e dos órgãos

formadores do sangue.

Leucemia linfoide

As leucemias linfoides também estão incluídas no grupo das chamadas doenças linfoproliferativas, tal qual o linfoma,

plasmocitoma, inclusive mieloma múltiplo ou tumores solitários, com a diferença de que sua origem está associada à

medula óssea.

De outra parte, as leucemias linfoides podem ser classificadas em agudas e crônicas, com base nos achados

clinicopatológicos, e são denominadas leucemia linfoblástica aguda (LLA) e leucemia linfocítica crônica (LLC). Só

recentemente é que a leucemia linfoblástica aguda e a leucemia linfocítica crônica foram reconhecidas como entidades

distintas em cães e gatos.

Leucemia linfoblástica aguda

Incidência e fatores de risco

Em cães, leucemias linfoides são mais comuns do que leucemias não linfoides e distúrbios mieloproliferativos

(myeloproliferative disorders – MPD). Não se conhece a verdadeira incidência, porém verificou­se, em uma série de 30

casos de LLA, que a média de idade é de 5,5 anos, com variação situada entre 1 e 12 anos; dos 30 animais estudados, 8

apresentaram menos do que 4 anos. Nesse mesmo estudo, cães da raça Pastor­alemão perfizeram 27% da casuística, e a

relação entre machos e fêmeas foi igual a 3:2.

Etiologia

Como no caso do linfoma, a etiologia da LLA é desconhecida. Retroviroses têm sido implicadas em diversas espécies de

animais, como felinos, bovinos, primatas não humanos, roedores, pássaros, serpentes e peixes, porém não há evidências

convincentes que implicam uma causa retroviral em cães. Recentemente, um retrovírus com morfologia típica de lentivírus

foi isolado de células mononucleares obtidas do sangue periférico de um cão com LLA, porém se trata de um achado

isolado e inconsistente.

Em seres humanos e roedores, as leucemias têm sido associadas à exposição a radiação ionizante, benzeno, fenilbutazona

e agentes antineoplásicos. Além disso, agentes alquilantes podem causar danos aos cromossomos e ser verdadeiramente

carcinogênicos.

Patologia e comportamento natural

Na LLA, as células jovens (ou blastos) quase sempre infiltram territórios não linfoides da medula óssea, resultando em

graus variados de anemia, trombocitopenia e neutropenia. É comum a infiltração em órgãos como o baço e o fígado, além

de outros sítios extramedulares, como sistema nervoso central, tecido ósseo e trato gastrintestinal. Alguns pacientes podem

ter comprometimento de linfonodos e desenvolver linfadenopatia generalizada.

Histórico e sinais clínicos

Cães com LLA geralmente apresentam histórico de anorexia, perda de peso, poliúria com polidipsia e letargia. É comum

esplenomegalia, e outras anormalidades físicas podem incluir hemorragias, linfadenopatias e hepatomegalia. Podem ser

comuns anemia, trombocitopenia e elevação na contagem de leucócitos. A anemia pode ser séria e, em geral, de caráter

normocítico­normocrômico e arregenerativo. As contagens leucocitárias geralmente estão aumentadas pela elevação nas

contagens de linfoblastos circulantes (> 14.000 células/µℓ), ainda que os pacientes se apresentem neutropênicos (Figura

48.1). Em alguns casos, inclusive os cães linfomatosos apresentam­se leucopênicos.

Diagnóstico e estadiamento clínico

A infiltração maciça de células linfoides neoplásicas em territórios não linfoides da medula óssea é o achado característico

(patognomônico) tanto da LLA como da LLC. Dessa forma, é essencial cuidadosa avaliação do sangue periférico e da

medula óssea por hematologistas experientes para o estabelecimento do diagnóstico da leucemia linfoide. Se não for

possível estabelecer um diagnóstico adequado em amostras medulares obtidas por aspiração, deve­se fazer a biopsia da

medula óssea. Na LLA, os linfoblastos predominam na medula óssea e também estão presentes no sangue periférico. Em

muitos casos, tais células são difíceis de ser diferenciadas de blastos de outras linhagens hematopoéticas sem o emprego de

marcadores citoquímicos e imunológicos. Linfócitos imaturos e que estão se diferenciando podem corar fortemente pela

atividade da fosfatase alcalina, sugerindo que a utilização de tal coloração citoquímica não é específica para leucemia

mieloide. Talvez a característica mais diferenciável de linfoblastos à microscopia de luz seja seu padrão de cromatina

nuclear, que é mais condensada que a cromatina dos mieloblastos. Linfoblastos são maiores do que neutrófilos, tendo uma

relação núcleo/citoplasma elevada e citoplasma azulado, em alguns casos acentuadamente basofílico. Nucléolos, embora

presentes, são menos proeminentes em linfoblastos do que em mieloblastos. A infiltração da medula óssea por linfoblastos

é acompanhada por concomitante diminuição nos territórios mieloide, eritroide e megacariocítico, como já realçado

precedentemente.

Tratamento

A LLA, semelhantemente a outras neoplasias malignas infiltrativas da medula óssea, impõe forte estado de morbidade, por

suprimir a função medular. A neutropenia, a trombocitopenia e a anemia podem ser sérias. Portanto, a terapia deve ser

agressiva, de tal forma que se alcance uma redução logarítmica de cerca de 1,5 a 2 vezes no número de células leucêmicas

(< 108 células). Os pacientes, em geral, necessitam de uma terapia de suporte com sangue total fresco, antibioticoterapia de

amplo espectro de ação, fluidoterapia e suporte nutricional. Além disso, devem ser monitorados cuidadosamente para a

detecção de hemorragias e tromboses, que podem ser a tradução inicial do desenvolvimento de coagulação intravascular

disseminada.

Figura 48.1 Leucemia linfoblástica. Punção­biopsia aspirativa de medula óssea de cão. Notam­se inúmeros linfoblastos

com características neoplásicas. Objetiva de 100 ×.

O tratamento de LLA requer quimioterapia agressiva. A base para indução de remissão da LLA é a combinação de

vincristina e prednisona com ou sem L­asparaginase. Estudos sobre a utilização de vincristina e prednisona em cães com

LLA dão conta que 40% dos cães responderam ao tratamento, sendo que 20% apresentaram remissão completa e 20%,

parcial. É provável que, com a adição de doxorrubicina e L­asparaginase, a taxa de remissão aumente com relação aos

protocolos previamente relatados.

A fase de manutenção do tratamento inicia­se depois que o paciente alcança remissão completa, que é definida como

100% de regressão da doença, com base na avaliação do sangue periférico e da medula óssea. Deve­se, portanto, continuar

o tratamento quimioterápico semanalmente, exceto quando se administra doxorrubicina, situação na qual é indicado um

intervalo de 2 semanas antes da administração de outros fármacos. Ainda não se avaliou tal protocolo de maneira adequada

em grande número de animais com LLA, mas, de acordo com experiências precedentes e já relatadas, esse protocolo é

superior ao da vincristina e da prednisona sozinhas.

■

Prognóstico

Em geral, o prognóstico da LLA em cães é muito pobre. De 21 cães tratados com vincristina e prednisona, os que

alcançaram remissão completa ou parcial apresentaram sobrevida em torno de 120 dias e poucos deles sobreviveram mais

do que 8 meses. Em pelo menos um caso relatado, o paciente foi tratado com infusão de grande volume de plasma canino

fresco e sangue total, mantendo­se em remissão completa por 19 meses sem terapia adicional. Essa foi uma resposta

incomum e indica, provavelmente, que o sangue normal contém alguns fatores antileucêmicos.

Outros estudos revelaram casos de cães com leucemia linfoblástica nos quais os linfoblastos pareciam ser mais

diferenciados (pró­linfócitos) comparados a muitos casos de LLA. Ainda são necessários estudos ulteriores para

estabelecer a heterogeneidade das células neoplásicas, no contexto de sua evolução.

O tratamento da LLA vem evoluindo enormemente nos últimos 20 anos. O primeiro princípio de manejo é reduzir a

população de células malignas para quase zero, se possível, mediante emprego de protocolos quimioterápicos intensivos. A

remissão deve ser induzida por uma combinação de agentes citostáticos (p. ex., prednisona, vincristina, daunorrubicina e

L­asparaginase). Uma vez induzida a remissão, deve­se estabelecer terapia de manutenção com fármacos, como 6­

mercaptopurina, metotrexato e ciclofosfamida, por 2 anos ou mais. O sistema nervoso central é tratado com irradiação e

quimioterapia citotóxica intratecal, geralmente utilizando­se o metotrexato. A taxa de cura total é maior do que 80% em

jovens, contra 20 a 30% em adultos.

Leucemia linfocítica crônica

Incidência e fatores de risco

A LLC ou leucemia bem diferenciada é vista menos frequentemente do que a LLA, porém mais comumente do que as

MPD. A idade média situa­se entre 10 e 12 anos e, em um estudo de 22 casos, a relação entre machos e fêmeas revelou­se

de 1,8:1.

Etiologia

A etiologia da LLC em cães é desconhecida, mas inclui componentes infecciosos, exposições a contaminantes ambientais,

agentes radioativos, predisposições raciais e hereditariedade.

Patologia e comportamento natural

Os linfócitos na LLC são morfologicamente indistinguíveis de linfócitos pequenos normais. No geral, a medula é infiltrada

por linfócitos maduros. A extensão da infiltração medular é menor do que aquela observada na LLA ou nas leucemias

mieloides. Cães tendem a apresentar anemia, granulocitopenia e trombocitopenia discretas. É comum esplenomegalia, e os

linfonodos podem estar discreta a moderadamente aumentados. Apesar do aspecto bem diferenciado dos linfócitos na LLC,

tais células podem apresentar alterações funcionais. Alguns animais com LLC apresentam gamopatia monoclonal

concomitante. Em um estudo de 22 cães com LLC, 60% apresentaram hipergamaglobulinemia e 68% exibiram gamopatias

monoclonais. As altas taxas de imunoglobulinas encontradas no soro estão associadas à produção de imunoglobulinas da

classe IgM ou IgA. Usa­se o termo macrogamaglobulinemia para descrever gamopatias envolvendo IgM. Cães com LLC e

gamopatia monoclonal por IgM são referidos como portadores de macroglobulinemia de Waldenström. Cães também

podem desenvolver síndrome de hiperviscosidade, que representa uma ou várias anormalidades clinicopatológicas

resultantes de um grande aumento na viscosidade sanguínea, geralmente relacionado com macroglobulinemia por aumento

de IgM, classe de imunoglobulina que apresenta elevado peso molecular. A alta viscosidade do plasma pode resultar em

várias anormalidades, como diátese hemorrágica, sinais neurológicos, distúrbios oftalmológicos e cardiomiopatias, sendo

todas essas alterações decorrentes da baixa velocidade do sangue em pequenos vasos, levando ao transporte ineficiente de

oxigênio (O2) e nutrientes, além de anormalidades coagulativas.

Histórico e sinais clínicos

Na LLC, podem estar presentes linfadenopatia e esplenomegalia discretas. Muitos cães apresentam­se anêmicos

(hematócrito < 35%) e ligeiramente trombocitopênicos (110.000 a 190.000 plaquetas/µ ℓ ). A contagem leucocitária é

geralmente superior a 30.000 células/µℓ, mas pode variar entre contagens normais e superiores a 100.000 células/µℓ, em

razão do aumento no número de linfócitos maduros circulantes. Em geral, a linfocitose é persistente, e os granulócitos

encontram­se em geral em número normal. Em alguns cães, a doença é identificada acidentalmente, enquanto o paciente

está sendo submetido à avaliação do quadro hematológico.

Diagnóstico e estadiamento clínico

–

–

–

–

–

No caso da LLA, pode haver infiltração de células linfoides neo­plásicas na medula óssea, sendo tal achado tido como

patognomônico. Os linfócitos na LLC são células maduras pequenas que ocorrem em excessivo número na medula óssea

(≥ 30% de todas as células nucleadas).

A infiltração torna­se mais extensa conforme a doença progride lentamente e, eventualmente, as células neoplásicas

substituem a medula normal.

Um sistema específico de estadiamento clínico para LLC tem sido utilizado em pacientes humanos, podendo ser

facilmente adaptado para cães:

1

Estádio 0: apenas linfocitose. Contagem absoluta de linfócitos igual ou superior a 15.000/µℓ ou mais, e a proporção de

linfócitos na medula óssea menor que 40% em medula hipercelular ou normocelular

• Estádio I: linfocitose associada a linfonodos aumentados

• Estádio II: linfocitose associada a hepato e/ou esplenomegalia

• Estádio III: linfocitose associada à anemia (hemoglobina < 7 g/dia)

• Estádio IV: linfocitose associada à trombocitopenia (plaquetas < 100.000/µℓ). Aumento de linfonodos ou hepato e/ou

esplenomegalia que podem ou não estar presentes.

Tratamento da leucemia linfocítica crônica

Pela natureza indolente da LLC, há controvérsias sobre o tratamento e o monitoramento dos pacientes portadores de tal

enfermidade. O clínico pode optar por observar o animal se a descoberta da LLC for acidental e não estiver acompanhada

de sinais clínicos e anormalidades hematológicas significantes (estádio 0, como referido anteriormente). Porém, se o

animal estiver anêmico ou trombocitopênico, apresentar evidência de linfadenopatia ou hepatoesplenomegalia ou exibir

contagem linfocitária extremamente elevada (maior que 60.000 linfócitos/mℓ), deve­se instituir a terapia. O fármaco mais

eficaz é a clorambucila, administrado oralmente na dose de 0,2 mg/kg ou 6 mg/m

2 por via oral (VO), 1 vez/dia, por 7 a 14

dias. Pode­se então reduzir a dose para 0,1 mg/kg ou 3 mg/m

2

, diariamente. Para manutenção a longo prazo, pode­se

ministrar a dose de 2 mg/m

2 a cada 2 dias. Se faz mister ajustar a dose com base na resposta clínica e na tolerância

medular. Deve­se administrar a clorambucila em jejum, a fim de aumentar a taxa de absorção. A seguir são apresentados

detalhes de dois protocolos para o tratamento de LLC:

• Tratamento 1:

Clorambucila: 0,2 mg/kg, VO, 1 vez por dia, por 7 a 14 dias; então 0,1 mg/kg, VO, continuamente, ou 2 mg/m

2

, em

dias alternados

Prednisona: 30 mg/m

2

, VO, uma vez ao dia, por 7 dias; então 20 mg/m

2

, VO, uma vez ao dia, por 7 dias; então 10

mg/m

2

, VO, em dias alternados

• Tratamento 2:

Vincristina: 0,02 mg/kg, IV, por semana (1, 2, 3)

Clorambucila: 0,2 mg/kg, VO, uma vez ao dia, por 7 dias; então 0,1 mg/kg, VO, uma vez ao dia, continuamente ou

0,2 mg/m

2

, VO, em dias alternados

Prednisona: 30 mg/m

2

, VO, uma vez ao dia, por 7 dias; então 20 mg/m

2

, VO, uma vez ao dia, por 7 dias; então 10

mg/m

2

, VO, em dias alternados, continuamente.

Se não obtiver resposta com clorambucila, substituir por ciclofosfamida 50 mg/m

2

, VO, uma vez ao dia, por 4 dias.

Repetir semanalmente.

Corticosteroides são linfocitolíticos e levam à morte celular por apoptose. Estudos em seres humanos demonstraram que

a atividade antitumoral da clorambucila combinada com prednisona é melhor do que aquela com clorambucila somente.

Quando a medula óssea está excessivamente infiltrada com linfócitos neoplásicos e, consequentemente, o paciente

apresenta neutropenia, trombocitopenia e anemia, pode­se considerar o uso mais agressivo de um agente alquilante, como a

ciclofosfamida (50 mg/m

2

, 1 vez, por 4 dias, repetindo­se semanalmente) em combinação com prednisona (20 mg/m

2 VO,

a cada 2 dias). Quando a clorambucila ou a ciclofosfamida, com ou sem prednisona, não faz efeito, o tratamento de escolha

deve ser a quimioterapia semelhante àquela preconizada para linfoma. O tratamento da LLC é primariamente paliativo, com

raros casos de remissão completa. Pela natureza indolente dessa doença, no entanto, o tempo de sobrevivência tem sido, em

média, de 1 a 3 anos, com boa qualidade de vida.

Em seres humanos, a esplenectomia tem mostrado aumentar a sobrevivência na vigência de formas agressivas de LLC.

A expressão fenotípica da LLC é geralmente estável, de meses a anos. No entanto, a doença pode evoluir para uma fase

aguda, e alguns cães podem desenvolver linfoma pleomórfico (imunoblástico) rapidamente progressivo. Em seres

humanos, denomina­se síndrome de Richter. Para essa forma, o prognóstico para a resposta ao tratamento é pobre.

■

Prognóstico

A LLC é uma doença lentamente progressiva, e alguns animais não necessitam de terapia. É controversa a intervenção

terapêutica, já que animais não tratados podem viver meses a anos. Recomendações para quimioterapia em cães e gatos

incluem uma combinação de cloranbucil e prednisona, em cujo protocolo podem­se alcançar remissão efetiva e

sobrevivência longa. O tempo médio de sobrevivência para cães é superior a 1 ano. Há relatos de que o tempo de

sobrevivência é significativamente maior em cães com LCC não tratados (aproximadamente 450 dias) comparado àquele de

cães com LLA não tratados (aproximadamente 65 dias). Relata­se que um cão com LLC foi observado por quase 2 anos

sem tratamento. Para aqueles animais tratados, pode­se esperar a normalização da contagem leucocitária em 70% dos

casos. Para 17 cães tratados com vincristina, clorambucila e prednisona, o tempo médio de sobrevivência foi de

aproximadamente 12 meses, com expectativa de sobrevivência de até 2 anos para 30% deles. Em outros estudos, cães

tratados intermitentemente com clorambucila e prednisona apresentaram remissões de 10 a 30 meses.

Perspectivas futuras

O emprego da reação em cadeia de polimerase (polymerase chain reaction – PCR), para detectar rearranjos de receptores

antigênicos, permite a identificação de uma população clonal de células neoplásicas e, portanto, a diferenciação de

distúrbios proliferativos de natureza neoplásica daqueles não neoplásicos.

Preparações citoscópicas de boa qualidade são essenciais para o diagnóstico laboratorial das leucemias, mas também são

atualmente usadas técnicas de imunofenotipagem, análise citogenética e uma variedade de ensaios moleculares para

classificar as células leucêmicas tanto em seres humanos quanto em animais. Tais técnicas vêm gradualmente sendo

utilizadas com critérios adicionais para a classificação de leucemias em cães e gatos. Assim, em seres humanos e em

animais, sua classificação é muito importante para o estabelecimento do prognóstico e de protocolos terapêuticos

específicos.

Leucemias linfoides em gatos

Em gatos, a leucemia linfoide é o tipo mais comum de leucemia. Em relatos de casos de neoplasias malignas linfoides

espontâneas em gatos, na cidade de Boston, entre os anos de 1972 e 1975, 46% delas foram caracterizadas como leucemias

verdadeiras com envolvimento primário do sangue e da medula óssea, na ausência de massas tumorais clinicamente

detectáveis. Vale lembrar, entretanto, que os felinos também podem desenvolver leucemia linfoide associada a massas

tumorais sólidas. Além disso, aproximadamente 25% dos gatos com linfoma desenvolvem quadro sanguíneo leucêmico,

sendo, neste caso, o tipo linfoblástico o mais comumente diagnosticado nos felinos domésticos.

Os sinais clínicos são vagos e incluem palidez, letargia, fraqueza, anorexia, perda de peso e febre, além de hepatomegalia

e linfadenopatia. Achados hematológicos invariavelmente mostram anemia, moderada a acentuada, e contagens leucocitárias

variando de normal a abaixo da normalidade ou leucocitose extrema, porém poucos gatos apresentam leucocitose com

blastos circulantes. Já a medula óssea em geral revela extensa infiltração de linfoblastos pouco diferenciados e prólinfócitos. Aproximadamente 60 a 80% dos gatos com LLA são positivos para leucemia viral felina (feline leukemia vírus

– FeLV), e muitas células malignas têm fenótipo de células T. São incomuns trombocitopenia e tendência a hemorragias.

O diagnóstico da LLA é estabelecido com base na demonstração da presença de linfócitos atípicos no sangue e/ou na

medula óssea, a maioria dos linfócitos apresentando características imunológicas de células T. A medula óssea revela­se

geralmente hipercelular, com intensa infiltração de linfoblastos e quantidade variável de pró­linfócitos.

A LLC é raramente relatada em gatos e é caracterizada por linfócitos maduros, pequenos e bem diferenciados presentes

no sangue periférico e na medula óssea. Muitos gatos têm contagens leucocitárias elevadas, acima de 50.000/µℓ de sangue,

e são FeLV negativos.

Em gatos, tem sido desapontador o uso da quimioterapia para a LLA. Usando­se uma combinação de ciclofosfamida,

vincristina (Oncovin®) e prednisona (COP), relataram­se 27% de respostas completas. Pode­se tratar a LLC com

clorambucila na dose de 0,2 mg/kg, ou 2 mg/gato, a cada 2 dias, e prednisona na dose de 1 mg/kg, VO, diariamente.

Neoplasias plasmocitárias

Caracterizam­se como a expressão fenotípica de proliferações celulares originárias de linfócitos B ou com diferenciação

plasmocitária. Essas neoplasias são conhecidas por serem monoclonais (provenientes de uma linhagem celular), as quais

produzem uma única classe de imunoglobulinas (Ig). As neoplasias plasmocitárias apresentam­se sob três formas distintas:

mieloma múltiplo, macroglobulinemia M ou macroglobulinemia de Waldenström e plasmocitoma solitário (ósseo ou

■

extramedular). Entre as neoplasias plasmocitárias anteriormente referidas, o mieloma múltiplo é a modalidade neoplásica

mais importante no que diz respeito à incidência e à gravidade.

Mieloma múltiplo

Na maioria das vezes, o mieloma múltiplo é responsável pela síntese elevada de um tipo único de imunoglobulina, porém

fragmentos de imunoglobulinas também podem ser secretados, ambos denominados complemento M. O complemento M é

representado por uma classe de Ig ou fragmentos de Ig, tais quais aqueles de cadeias leves (Bence Jones) ou pesadas.

Incidência e fatores de risco

O mieloma múltiplo compreende menos de 1% de todas as neoplasias que acometem os cães, 8% das neoplasias

hematopoéticas e 3,6% dos tumores primários e secundários ósseos, na referida espécie. Já em felinos, sabe­se que a

frequência é menor, porém não há informações precisas sobre sua incidência. Não há predileção por sexo ou raça,

ocorrendo mais comumente em animais entre 8 e 9 anos de idade. Não se conhece a origem do mieloma múltiplo nos

animais. No entanto, em humanos, tal neoplasia está correlacionada com fatores como predisposição genética, infecção

viral, estimulação imunológica crônica e exposição a carcinógenos. Acredita­se que, em felinos, o mieloma múltiplo não

esteja relacionado com a FeLV nem com a imunodeficiência viral felina (feline immunodeficiency virus – FIV).

Comportamento natural

A fisiopatologia associada ao mieloma múltiplo está intimamente correlacionada com o grau de infiltração de células

neoplásicas em órgãos à presença de altas concentrações de complemento M no sangue ou ambos culminando em uma

variedade de anormalidades no plano clínico. Entre as anormalidades observadas, incluem­se sangramentos espontâneos

(diáteses hemorrágicas), síndrome de hiperviscosidade sanguínea, doença renal, hipercalcemia, imunodeficiência,

citopenias e falência cardíaca.

A diátese hemorrágica ocorre pela combinação de vários fatores. A princípio, o complemento M pode interferir na

coagulação pela inibição da agregação plaquetária e da liberação do fator 3 plaquetário, ensejando menor adsorção de

proteínas de coagulação e consequente polimerização anormal de fibrina, aliada a uma diminuição funcional do cálcio. A

trombocitopenia é fator subjacente à ocorrência de diátese hemorrágica, se a infiltração neoplásica da medula óssea

(mieloftise) for significativa.

A síndrome de hiperviscosidade, representada por uma variedade de anormalidades relacionadas com o aumento da

viscosidade sanguínea, acomete cerca de 20% dos cães com mieloma múltiplo, sendo menos comum em felinos. A

extensão da síndrome depende do tipo de complemento M envolvido, ocorrendo, dessa forma, com mais intensidade diante

da IgM­macroglobulinemia. A alta viscosidade sanguínea pode desencadear diátese hemorrágica, sinais neurológicos

(demência, depressão, convulsões e coma), alterações oftalmológicas (vasos retinais tortuosos e dilatados, hemorragias e

descolamento de retina) e aumento do trabalho cardíaco, com potencial para o desenvolvimento de cardiomiopatias.

Em aproximadamente 30 a 50% dos cães, há evidência de doença renal aliada ao mieloma múltiplo. Nesse caso, excreção

de proteínas de Bence Jones (imunoglobulinas de cadeias leves), infiltração neoplásica em tecidos renais, hipercalcemia,

amiloidose, diminuição da perfusão renal relacionada com a síndrome de hiperviscosidade, desidratação e infecção urinária

ascendente (pielonefrite) são possíveis consequências tanto em conjunto quanto isoladamente. No mieloma múltiplo, o

equilíbrio da produção de imunoglobulinas de cadeias leves e pesadas é quebrado e, assim, pode ocorrer produção

exacerbada de proteínas de cadeias leves, causando lesões tubulares renais, com excreção de cilindros contendo albumina e

imunoglobulinas. Relatos também indicam a possibilidade de glomerulonefrite e consequente síndrome nefrótica. Observase proteinúria de Bence Jones em 25 a 40% dos cães acometidos, não sendo determinada sua incidência em felinos.

A hipercalcemia, que atinge aproximadamente 20% dos cães acometidos pelo mieloma múltiplo e que é raramente

encontrada em gatos, ocorre primariamente pela produção de fatores semelhantes ao paratormônio pelas células

neoplásicas, os quais promovem reabsorção óssea, causando osteólises e outras lesões. Por sua vez, alguns autores citam a

presença de proteínas relacionadas com o paratormônio em animais com mieloma múltiplo, porém sua ligação com a

hipercalcemia não está claramente identificada. A hipercalcemia pode ser exacerbada se houver doença renal concomitante.

Os animais portadores de mieloma múltiplo apresentam­se imunocomprometidos e, consequentemente, suscetíveis a

infecções, as quais, na maioria das vezes, impõem­lhes o óbito. Nesses pacientes, as concentrações de imunoglobulinas e

de albumina estão diminuídas, além de se apresentarem neutropênicos, como resultado da infiltração neoplásica na medula

óssea.

Citopenias variadas acompanham os quadros de mieloma múltiplo, cujas anemias normocíticas­normocrômicas e

arregenerativas são observadas em aproximadamente dois terços dos cães e ocorrem pela infiltração da medula óssea por

células neoplásicas (Figura 48.2), sendo ainda agravadas por diátese hemorrágica, anemia de doenças crônicas e destruição

eritrocitária que acompanham os quadros de síndrome de hiperviscosidade. A anemia hemolítica autoimune tem sido

associada ao mieloma múltiplo em alguns casos em pacientes humanos.

Em geral, doenças cardíacas estão relacionadas com trabalho cardíaco excessivo e hipoxia miocárdica, secundários a

hiperviscosidade. Anemia e deposição de substância amiloide no miocárdio são fatores agravantes.

Figura 48.2 Mieloma múltiplo canino. Punção­biopsia aspirativa de medula óssea. Observação de plasmócito atípico em

cão com histórico de gamopatia. Objetiva de 100 ×.

Sinais clínicos

Diante da fisiopatologia do mieloma múltiplo, há uma grande variedade de sinais clínicos que podem se expressar no plano

clínico, inclusive alguns até 1 ano antes do diagnóstico. Assim, a diátese hemorrágica se apresenta na forma de

sangramentos espontâneos da gengiva e episódios de epistaxe. Poliúria e polidipsia podem resultar de hipercalcemia ou

insuficiência renal. Entre os sinais neurológicos, observam­se demência, convulsões, coma, depressão e deficiências de

corpo cerebral e mesencéfalo, secundários a hiperviscosidade e hipercalcemia. Além disso, podem ocorrer sinais

relacionados com mielopatias secundárias à infiltração neoplásica da coluna vertebral, fraturas patológicas e também

compressão por massa extradural. Anormalidades oftalmológicas retinais são traduzidas por hemorragias, dilatação e

tortuosidade de vasos, além de descolamento de retina e cegueira.

Em felinos, anorexia e perda de peso são os sinais mais frequentes, além de histórico de doença respiratória crônica.

Pode ocorrer paresia de membros posteriores em razão da osteólise de corpos vertebrais lombares, porém são incomuns

lesões ósseas nesses animais. Podem estar presentes hepato e esplenomegalia secundárias à infiltração neoplásica. Alguns

autores reportam hemorragias apresentadas sob a forma de epistaxes retinais ou sob a forma de derrames pleurais e

peritoneais. Observam­se desidratação, poliúria e polidipsia, associadas à insuficiência renal.

Diagnóstico e estadiamento

O diagnóstico do mieloma múltiplo é firmado com base na presença de plasmócitos, em grande quantidade na medula

óssea, lesões osteolíticas (cães) e presença de proteínas (complemento M) em amostras séricas e/ou urinárias (Figura

48.3). Na ausência de lesões ósseas, a elevação do complemento M, bem como a presença de plasmocitose medular, podem

ser suficientes para o diagnóstico. Algumas análises laboratoriais são essenciais em animais suspeitos de mieloma múltipo,

entre as quais hemograma, perfil bioquímico sérico, bioquímica da urina, eletroforese de proteínas do soro e da urina, se

possível, e, se for o caso, avaliação citoscópica da medula óssea. Deve­se investigar, com atenção, a função renal e,

também, os níveis séricos de cálcio. Eletroforese e imunoeletroforese séricas são testes importantes a serem realizados, a

fim de se identificar picos monoclonais de imunoglobulinas e o tipo de imunoglobulina envolvida, respectivamente. Apesar

de haver um equilíbrio entre a incidência de picos monoclonais de imunoglobulinas A (IgA) e G (IgG), no cão, já foram

relatados casos de participação de mais de um tipo de imunoglobulina, apresentando picos biclonais. Nos felinos, a maioria

dos casos de mieloma múltiplo apresenta picos de IgG. Em amostras de urina, realizam­se a precipitação pelo calor e a

eletroforese para a identificação de proteínas de Bence Jones, já que as fitas reagentes usadas na urinálise não são capazes

de detectar tal fração de imunoglobulinas.

Figura 48.3 Eletroforese em gel de agarose das proteínas séricas (A) e urinárias (B) de um cão com mieloma múltiplo.

Notar os picos das frações de gamaglobulinas, definindo as gamopatias.

O diagnóstico definitivo de mieloma múltiplo é firmado com base na análise citológica ou histopatológica da medula

óssea. O encontro de quantidades superiores a 5% de plasmócitos na medula óssea deve despertar a atenção para possível

evolução de um quadro de mieloma múltiplo. O grau de diferenciação e os critérios de malignidade variam desde a

observação ao exame microscópico de plasmócitos de aparência normal a células indiferenciadas, além, às vezes, do

aparecimento de formas bizarras. Radiografias ósseas podem mostrar lesões osteolíticas discretas e isoladas (fraturas

patológicas) ou até mesmo osteopenias difusas. Os ossos mais suscetíveis a lesões líticas são aqueles cuja atividade

hematopoética é elevada, como vértebras, pelve, crânio, costelas e ossos longos. Aproximadamente 25 a 30% dos cães

acometidos pelo mieloma múltiplo apresentam osteólises ou osteoporoses difusas. No entanto, essas lesões são raras em

felinos. Todos os animais suspeitos devem passar por exames de fundo de olho para a avaliação detalhada da retina.

Deve­se estabelecer o diagnóstico diferencial diante das enfermidades que expressam quadros de gamopatias

monoclonais, entre as quais distúrbios linfoproliferativos (linfomas e leucemias linfocíticas), doenças infecciosas crônicas

(erliquiose, leishmaniose e peritonite infecciosa felina) e gamopatias monoclonais idiopáticas. Na suspeita de erliquiose,

devem­se considerar exames sorológicos e o histórico, haja vista a possibilidade de plasmocitose medular.

Tratamento

O tratamento do mieloma múltiplo deve ter como alvos principais as células neoplásicas e os sinais clínicos apresentados

no plano clínico. A terapia quimioterápica inicial é eficaz na diminuição da quantidade de células neoplásicas e dos níveis

de imunoglobulinas séricas, bem como no alívio da dor óssea. Apesar da pouca efetividade na eliminação total das células e

da ocorrência de recidivas, o tratamento do mieloma múltiplo ainda assim é recomendado por favorecer melhor qualidade e

tempo de vida ao paciente.

O protocolo terapêutico preconizado é a combinação de melfalano e prednisona. A dosagem inicial do melfalano é de 0,1

mg/kg VO, diariamente, durante 10 dias, sendo, depois, reduzida a 0,05 mg/kg. Preconiza­se a prednisona na dosagem de

0,1 mg/kg VO, diariamente, durante 10 dias, sendo, depois, reduzida a 0,05 mg/kg. Continua­se a terapia até que ocorra

remissão clínica ou mielossupressão, principalmente trombocitopenia, quando há a necessidade de diminuição da dosagem.

Deve­se realizar o monitoramento das contagens de células sanguíneas, inclusive plaquetas, 2 vezes/semana, durante 1 mês

e, posteriormente, 1 vez/semana. No caso do desenvolvimento de neutropenias ou trombocitopenias importantes, é possível

alterar a dosagem e a frequência do melfalano, administrando­se 7 mg/m

2 VO, diariamente, por 5 dias consecutivos, a cada

3 semanas. A quimioterapia com melfalano e prednisona também é utilizada em felinos, porém com respostas ineficientes.

A ciclofosfamida tem sido sugerida como tratamento alternativo. No entanto, não há evidências de resultados melhores

quando comparada aos quimioterápicos já citados. Mesmo assim, alguns autores defendem seu uso em animais com

hipercalcemia ou sinais de alterações sistêmicas mais evidentes e que necessitam de resultados mais rápidos. Nesses casos,

a dose única preconizada de ciclofosfamida é de 200 mg/m

2

, IV, simultaneamente à primeira dose do melfalano. A

clorambucila é outro agente quimioterápico utilizado na dose de 0,2 mg/kg VO, diariamente, em cães que apresentam IgM

macroglobulinemia (macroglobulinemia de Waldenström).

Após o início da terapia, ocorre diminuição de dores ósseas, claudicações, letargia e anorexia em 3 a 4 semanas. As

alterações laboratoriais, incluindo as concentrações séricas elevadas de Ig e a proteinúria de Bence Jones, resolvem­se, pelo

menos em parte, em 3 a 6 semanas, e a minimização das lesões osteolíticas ocorre em algumas semanas de tratamento, cuja

resolução radiográfica acontece de forma parcial. Raramente ocorre a resolução completa do mieloma múltiplo, mas a

redução do complemento M pela metade já é considerada boa resposta. Para avaliação segura do quadro seroproteico,

devem­se realizar as mensurações das imunoglobulinas séricas e da proteína de Bence Jones urinária semanalmente até a

evidência de uma boa resposta e, posteriormente, a cada 2 a 3 semanas. Deve­se realizar a avaliação citológica da medula

óssea se houver indícios de elevações séricas recorrentes de complemento M ou do retorno dos sinais clínicos. Além disso,

é necessário realizar tal avaliação citoscópica da medula óssea nos casos de citopenias evidentes, durante o tratamento, a

fim de se diferenciar a mieloftise da mielossupressão induzida pela quimioterapia.

Com a instituição da terapia, podem­se controlar, a longo prazo, várias anormalidades sistêmicas, como hipercalcemia,

síndrome de hiperviscosidade, diátese hemorrágica, doença renal, imunossupressão e fraturas patológicas. No entanto, a

curto prazo, podem­se tomar algumas medidas para alívio mais imediato dessas complicações. Desse modo, a

hipercalcemia geralmente se resolve após 2 a 3 dias do início da administração de melfalano e prednisona, mas pode­se

utilizar como alternativa a diurese salina, ou seja, a fluidoterapia à base de soluções salinas fisiológicas (p. ex., cloreto de

sódio 0,9%) ou, ainda, a administração de calcitonina, 4 a 8 U/kg IM ou subcutânea, 2 vezes/dia, diariamente. Recomendase a plasmaférese para o controle da síndrome de hiperviscosidade. Nesse processo, o sangue total do paciente é removido,

centrifugado e o plasma é separado dos elementos figurados do sangue. Posteriormente, as células sanguíneas são

resuspensas em solução fisiológica e reinfundidas. As diáteses hemorrágicas se resolvem, na maioria das vezes, com o

controle da síndrome de hiperviscosidade. No entanto, diante de trombocitopenias, podem­se realizar transfusões de plasma

rico em plaquetas. Animais com mieloma múltiplo e função renal comprometida necessitam de fluidoterapia agressiva e

profilaxia antibiótica para se evitar infecções, principalmente as urinárias. Procedimentos cirúrgicos simultaneamente à

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