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Introdução

A terapia fotodinâmica (TFD) é uma modalidade terapêutica que envolve um fármaco, luz e oxigênio molecular. Este

fármaco, chamado de fotossensibilizador (FS), só é ativado por luz, em determinada faixa de comprimento de onda. Essa

ativação causa instabilidade ao FS que reage diretamente com oxigênio molecular ou, menos comumente, com outras

biomoléculas presentes no meio, levando à formação de espécies reativas de oxigênio (ERO), como oxigênio singleto, íons

peróxido, superóxido e radicais hidroxila, capazes de destruir todo o tecido onde a reação esteja ocorrendo.

Entre as vantagens da TFD, estão a seletividade – pois apenas onde a luz é aplicada o fármaco é ativado –, a

possibilidade de se tratar múltiplas lesões simultaneamente, bem como fazer o mesmo tratamento repetidas vezes. Além

disso, em aplicações tópicas (incluindo intratumoral) os efeitos colaterais são mínimos se comparados aos da maioria das

modalidades terapêuticas para tratamento de tumores.

Já no início do século passado, Oscar Raab observou os efeitos citotóxicos do corante acridine em culturas do

protozoário paramécio quando na presença de luz. Em 1903, o prêmio Nobel foi concedido ao Dr. Niels Finsen por seu

trabalho com eosina e luz para o tratamento de lupus vulgaris. Em 1907, o termo ação fotodinâmica foi descrito pela

primeira vez pelo pesquisador alemão Herman von Tappeiner, utilizando eosina no tratamento de tumores superficiais de

pele. Esse mesmo autor descreveu posteriormente a diminuição do efeito fotodinâmico na ausência de oxigênio e a

otimização da terapia em sua presença.

Os primeiros registros para tratamento de câncer utilizando TFD em humanos e em cachorros e gatos datam de 1970 e

1980, respectivamente. Desde então, milhares de seres humanos já foram tratados com TFD. No entanto, apesar dos bons

resultados já descritos na literatura científica, principalmente para tumores sólidos superficiais, ainda é limitado o número

de animais domésticos que receberam esse tipo de tratamento.

Apenas em 1993, foi aprovado nos EUA o primeiro fármaco para TFD, o Photofrin™, para o tratamento de tumores na

bexiga e no esôfago. Nos anos seguintes, outros fotossensibilizadores foram aprovados nos diferentes mercados mundiais.

No Brasil, estão aprovados para uso como fotossensibilizador o Levulan Kerastick™ e o Metvix™. Ambos têm como

princípio ativo o fotossensibilizador cloridrato de aminolevulinato de metila e estão aprovados apenas para o tratamento de

lesões dermatológicas.

Fotossensibilizadores

Dezenas de substâncias naturais e sintéticas já foram estudadas como potenciais fármacos FS na TFD. Classicamente, a

literatura tem agrupado os fotossensibilizadores em três grandes gerações de fármacos. A primeira geração, desenvolvida

nas décadas de 1970 e 1980, é representada pelos fármacos Photofrin™ e o ácido 5­aminolevulínico (ALA). A segunda

geração, representada principalmente pelos derivados de clorinas e ftalocianinas, foi desenvolvida nos anos 1990, tendo

como principal vantagem sua excitação em comprimentos de onda mais longos, o que permite o tratamento de lesões mais

profundas. A terceira geração de fármacos FS se refere à associação das moléculas fotossensíveis com outras moléculas,

como anticorpos, ou carreadores, como nanoestruturas, que direcionam e concentram os fármacos FS especificamente nos

tecidos tumorais. É importante ressaltar que essas gerações indicam o período cronológico de desenvolvimento, não

refletindo exatamente a efetividade de cada fármaco.

Além da capacidade de geração de espécies reativas de oxigênio quando ativadas pela luz, outras características são

apresentadas como fundamentais para caracterizar e qualificar esses medicamentos como fotossensibilizadores para a

utilização na TFD:

• Ser preferencialmente absorvida pelas células tumorais

• Apresentar baixa toxicidade às células e tecidos não tumorais, com rápida metabolização, principalmente pela pele

• Ter solubilidade em fluidos biológicos

• Apresentar pico de excitação das moléculas na faixa de baixa absorção de luz pelos tecidos biológicos.

Uma preocupação importante em TFD é a fotossensibilização cutânea prolongada, que pode fazer com que o paciente

tenha que ficar isolado no escuro por grande período. Um exemplo disso é o Photofrin™, um FS de primeira geração que

pode causar fotossensibilidade cutânea por até 8 semanas pós­administração. Além disso, deve­se considerar que, para ser

utilizado como fármaco FS, os medicamentos de escolha devem ter a capacidade de gerar ERO após a exposição à luz, e

esta luz deve ser preferencialmente absorvida pelo FS e pouco absorvida pelos tecidos biológicos. Essa “janela” de

absorção luminosa se refere à faixa do espectro eletromagnético em que a absorção de fótons pelas moléculas presentes nos

tecidos biológicos é diminuída e a absorção pelos fármacos FS deve ser preferencialmente máxima.

Por exemplo, na faixa do espectro de absorção entre 600 e 1.300 nm existe uma baixa absorção de luz pelos tecidos

biológicos. Este intervalo de comprimentos de onda compreende a luz na região do vermelho visível e do infravermelho

próximo. Portanto, é desejável que os FS utilizados na TFD tenham máxima absorção justamente no intervalo dentro dessa.

Vale também ressaltar que, dentro da janela biológica (entre 600 e 1.300 nm), quanto maior o comprimento de onda,

mais profundamente a luz penetrará no tecido, o que pode ser importante em tratamento de lesões um pouco mais

profundas. Ressalta­se que este é um limitador da TFD, que normalmente só funciona para tumores com profundidades

máximas de 1,5 a 2 cm. Então, fotossensibilizadores ativados por comprimento de onda de 670 nm, como os de segunda

geração, podem ser melhores do que um ativado por luz no comprimento de onda de 550 nm, por exemplo.

Existem vários FS sendo estudados que em geral atendem a essas condições. No entanto, a maioria dos

fotossensibilizadores que apresentam excitação em comprimentos de ondas dentro da janela anteriormente citada é

composta por hidrofóbicos e, portanto, tem baixa solubilidade nos tecidos biológicos. Para contrabalançar essa

característica, hoje em dia já se usa colocar esses fotosensibilizadores em carreadores (principalmente nanoestruturados),

que, além de permitir que o fármaco mantenha suas propriedades, muitas vezes facilita sua penetração no tecido e é mais

facilmente capturado pelos tumores.

Fotossensibilizadores são aplicados tanto IV quanto topicamente. Na aplicação IV, cuidados devem ser tomados para

evitar fotossensibilidade sistêmica quando o paciente for exposto à luz. Esse cuidado deve ser maior quando se trabalhar

com os chamados fotossensibilizadores de primeira geração, já que podem demorar muitas horas, ou até mesmo semanas,

para serem completamente metabolizados pelas células normais. Além disso, alguns deles podem causar hepatotoxicidade

em gatos, como é o caso do ALA. O uso tópico limita o tratamento em função da necessidade de difusão a regiões mais

profundas do tumor. Nesses casos, o uso dos fotossensibilizadores em carreadores nanoestruturados, como nanoemulsões,

pode facilitar essa difusão e o tratamento.

Fontes de luz

Para as aplicações clínicas, os dois sistemas de luz mais utilizados são as fontes de luz LED (light emitted diode) e a luz

laser (light amplification by stimulated emission of radiation).

O laser é uma luz monocromática, ou seja, todos os fótons são emitidos em um mesmo comprimento de onda, por

exemplo, 670 nm. Além disso, é uma luz colimada, o que significa que os fótons são emitidos em sentidos paralelos, e em

teoria esse sentido inicial é mantido sem que haja dispersão do feixe de luz. Já a luz emitida pela fonte de luz LED não é

monocromática como na luz laser, porém é contida em uma estreita faixa do espectro luminoso (digamos entre 650 e 690

nm).

Existem vários prós e contras em cada um dos sistemas citados, porém o mais importante é que seja utilizado um

sistema que emita luz no comprimento de onda adequado para aquele determinado fotossensibilizador. Outra característica

importante da fonte de luz é apresentar saída de energia em baixa potência (< 100 mW/cm

2

), para que a própria luz não seja

nociva ao tecido biológico. Muitos acreditam que até o momento o baixo índice de adesão da TFD em Veterinária se deve

ao conceito de que os sistemas luminosos devem utilizar laser, e que estes sistemas são muito caros. Atualmente, já

existem vários sistemas à base de LED e mesmo os lasers já apresentam preços bastante competitivos.

Um importante conceito a ser considerado em TFD é a dosimetria. Ela refere­se à quantificação da fluência e da potência

de luz. Fluência é a dose de luz aplicada, e é expressa em joules por centímetro quadrado (J/cm

2

). A densidade de potência

refere­se à taxa de entrega e é expressa em watts por centímetro quadrado (W/cm

2

). Já o tempo de tratamento (em

segundos) é calculado pela fórmula T = J/cm

2 ÷ W/cm

2

. A quantidade de luz necessária é calculada pela fórmula: P = A ×

W/cm

2

, em que P é a potência em watts e A é a área da superfície a ser tratada. Fluência e densidade de potência

influenciam enormemente o resultado da TFD. Alta potência pode resultar em aumento da temperatura, além de

rapidamente exaurir o fotossensibilizador. Melhores resultados são obtidos com potências mais baixas, no entanto o tempo

de tratamento pode ser muito longo, o que inviabiliza na prática o uso da TFD.

Mecanismos biológicos

Os radicais livres gerados após a fotoativação dos fármacos FS são os elementos centrais para a atividade antitumoral da

TFD. Os eventos que se sucedem após a produção dessa cascata de espécies reativas culminam com a morte dos tecidos

tumorais por diferentes mecanismos. Tradicionalmente, os mecanismos biológicos que promovem a morte dos tecidos

tumorais foram agrupados em três grandes eventos (Figura 23.1), sendo eles:

• Efeitos citotóxicos diretos às células­alvo

• Morte tecidual decorrente da hipoxia gerada pela destruição de vasos tumorais

• Ativação do sistema imunitário contra os tecidos tumorais, formando uma vigilância imunológica contra as células

neoplásicas tratadas.

Na realidade, todos esses eventos ocorrem de forma combinada para a atividade antitumoral da TFD, porém a modulação

de alguns parâmetros do protocolo da aplicação da terapia pode favorecer a ocorrência de um desses três eventos.

Os eventos citotóxicos diretos estão relacionados com a ação das ERO diretamente sobre as células tumorais.

Normalmente, eles estão relacionados com a fotoativação dos fármacos FS no interior dos compartimentos celulares,

gerando uma grande desorganização intracelular que culmina na morte dessas células­alvo. A via de morte celular seguida à

produção de ERO depende de alguns fatores, entre os principais estão as localizações intracelulares dos FS, que

determinam quais organelas ou estruturas serão primeiro afetadas, e a intensidade de irradiação de luz. Esses fatores são

determinantes para a ocorrência de apoptose e/ou necrose.

Figura 23.1 Esquema ilustrando os principais mecanismos de ação da TFD. A a C. Após a aplicação do fotossensibilizador,

este poderá ser encontrado principalmente dentro das células e dos vasos. D. A aplicação da TFD poderá causar morte

celular por necrose, apoptose ou ambos (efeitos citotóxicos diretos); danos aos vasos sanguíneos e linfáticos; e ativação do

sistema de defesa.

A via de morte por necrose normalmente é descrita como um evento celular e tecidual passivo que ocorre em seguida a

uma intensa produção de espécies reativas de oxigênio. Em geral, nessa via de morte, os mecanismos antioxidantes das

células são incapazes de inativar as ERO produzidas, culminando com um extenso ataque oxidativo às estruturas celulares

e uma inativação completa das vias bioquímicas. A necrose normalmente ocorre quando os FS normalmente se acumulam

nas membranas celulares e nos lisossomos e a intensidade de irradiação de luz é alta, o que promove uma rápida e intensa

produção de espécies reativas de oxigênio.

Por sua vez, a apoptose, ou morte celular programada, normalmente é relacionada com processos celulares ativos de

desmonte celular após o ataque oxidativo promovido pela TFD. Normalmente essa via de morte celular está relacionada

com um estresse oxidativo mais brando, pois sua ocorrência depende de algumas vias bioquímicas intactas. A ativação da

via de morte celular por apoptose pode ser desencadeada por danos oxidativos irreversíveis ao DNA, que interrompem o

ciclo celular e aumentam a expressão de sinais pró­apoptóticos que induzem a liberação do citocromo C pela mitocôndria,

culminando com a ativação do processo de morte celular programada. Alternativamente, danos diretos às membranas

mitocondriais decorrentes do acúmulo de FS nesses sítios podem promover a liberação do citocromo C para o citosol e

consequente ativação do processo apoptótico por uma via alternativa.

O segundo evento descrito para a atividade antitumoral da TFD é a morte tecidual decorrente da hipoxia gerada pela

destruição de vasos que irrigam o tumor. Esse mecanismo foi descrito por vários autores e normalmente ocorre quando se

usam protocolos nos quais a irradiação com luz ocorre pouco tempo após a aplicação do fármaco FS. Nesses casos,

normalmente há danos maiores às estruturas vasculares dos tumores do que às próprias células tumorais. Por sua vez,

intervalos de tempo maiores entre administração dos fármacos e a irradiação com luz normalmente estão relacionados com

os danos citotóxicos diretos às células­alvo.

A distribuição dos fármacos FS ocorre pelas vias vasculares, passando pelo interstício do tecido tumoral, sendo

finalmente absorvidas pelas células tumorais. Esse trajeto é facilitado pela maior permeabilidade vascular normalmente

observada nos tecidos neoplásicos. O momento de ativação dos FS ao longo desse trajeto determinará o mecanismo

biológico principal da atividade antitumoral. A fotoativação dos FS no interior do leito vascular promove danos e morte às

células endoteliais, gerando trombos vasculares que reduzem significativamente o aporte sanguíneo às regiões tratadas com

a TFD. Nesse tipo de protocolo, a destruição dos tecidos tumorais ocorre primordialmente por hipoxia decorrente da falta

de aporte sanguíneo aos tecidos tumorais.

O terceiro efeito antitumoral relacionado com a TFD é a ativação do sistema imunológico contra as células tumorais

remanescentes após a execução da terapia. A quimiotaxia de células inflamatórias ocorre após a morte tecidual, onde há

grande liberação de conteúdo citoplasmático. Alguns estudos recentes demonstram que a morte celular induzida pela TFD

leva à expressão de algumas proteínas relacionadas com o estresse celular, como as HSP (heat shock proteins), que atuam

como imunoadjuvantes, potencializando a resposta imunológica e gerando um forte ataque das células de defesa do

organismo às células tumorais remanescentes após a TFD. Estudo com camundongos mostrou que, quando tumor ectópico

de língua foi tratado com TFD baseado no FS alumínio­cloro­fitalocianina, as metástases presentes nos lifonodos

sentinelas ou desapareceram completamente, ou diminuíram drasticamente, sendo que a TFD não incidiu sobre esses

linfonodos, o que levantou a hipótese de uma forte resposta imunitária, elicitada pela TFD.

Utilização da terapia fotodinâmica na Oncologia Veterinária

Os primeiros passos da avaliação do efeito da aplicação oncológica da TFD na Medicina Veterinária foram realizados na

década de 1980 para o carcinoma de células escamosas, localizados e não metastáticos em gatos, utilizando­se porfirinas,

um FS derivado da hematoporfirina. Os principais efeitos colaterais observados foram fotossensibilização tardia e eritema

local.

TFD é mais adequado para tumores localizados e que não sofrem metástases facilmente. Por exemplo, vários autores

reportam resultados bastante promissores para carcinoma de células escamosas (CCE), que é um dos mais estudados

quando se utiliza TFD como tratamento.

TFD em 18 gatos com carcinoma de células escamosas, utilizando o FS tetrasulfonato fitalocianina de alumínio, mostrou

êxito do tratamento em mais de 80% dos pacientes, e os efeitos colaterais restringiram­se à formação de edema e eritema

local. Os mesmos achados foram descritos em outro estudo, após utilização da TFD com o mesmo fotossensibilizador, em

45 gatos que apresentavam carcinoma de células escamosas.

Estudo para tratamento de CCE em 55 gatos utilizando ácido 5­aminolevulínico (ALA) como FS obteve resposta parcial

em 11%, e em 47 animais a resposta foi completa (85%), após um único tratamento. Destes, 51% tiveram recorrência em

um tempo médio de 157 dias. A TFD foi repetida em 22 gatos e, após um seguimento médio de 1.146 dias, 45%

permaneceram vivos e livres da doença.

Quando se utilizou TFD tendo o photochlor (Pheophorbide­a­hexylether­ HPPH) como FS, obteve­se uma taxa de

controle de pelo menos 1 ano em 61 gatos tratados. Além disso, em tumores menores que 1,5 cm a taxa de remissão

completa foi de 100%. Nesse caso, uma única aplicação de PDT utilizando­se HPPH como FS foi equivalente ao

tratamento com radioterapia.

Para tratamento de CCE oral em cachorros, de 11 animais tratados com TFD tendo HPPH como FS, oito foram

considerados curados, e os resultados a longo prazo foram semelhantes aos obtidos com a remoção cirúrgica radical

tradicional para a exérese do tumor, como hemimandibulectomia ou hemimaxilectomia, demonstrando resultados estéticos

melhores.

Em estudos utilizando TFD para tratamento de neoplasias prostáticas em cachorros, os resultados são bastante variados,

mas em geral pelo menos melhoraram a qualidade de vida. Em alguns estudos, aumentaram a sobrevida dos pacientes em

vários meses.

Estudo em cães com neoplasia prostáticas utilizando a TFD com o FS etiopurpurina de estanho (SnEt2) e fonte de luz

via transuretral e transperineal obteve uma redução do volume de mais de 60% das neoplasias. Outro estudo pré­clínico

utilizando fotossensibilizador de segunda geração WST09 paládio bacteriopheophorbide (Tookad) foi utilizado em próstatas

de cães como modelo animal para tratamento com TFD em neoplasias prostáticas. A terapia foi realizada em transcirúrgico

com exposição e irradiação da próstata, colón e bexiga. Os resultados obtidos evidenciaram ausência de alterações uretrais

ou danos na bexiga ou reto. Foi evidenciada necrose das neoplasias, demostrando efetividade do tratamento.

Outros tipos de tumores tratados com TFD incluem mastocitoma, fibrosarcoma, hamangiopericitoma e melanoma.

TFD também tem sido utilizada na prevenção de câncer para tratamento de lesões pré­malignas, como queratose actínica.

Preparo do paciente | Tratamento e pós-tratamento

Em todos os trabalhos analisados, é observado que a TFD aplicada em animais é realizada sob anestesia geral

possivelmente em decorrência do desconforto causado durante a aplicação do fotossensibilizador quando realizada de

maneira intratumoral e durante a aplicação do laser ou LED, evitando a movimentação do animal e o autotraumatismo.

Em alguns protocolos, a anestesia é induzida por aplicação intravenosa de buprenorfina (10,0 g/kg IV ou IM),

midazolam (0,2 mg/kg IV). No protocolo utilizado pelos autores, os animais são pré­medicados com opioides, utiliza­se a

morfina (0,3 a 0,5 mg/kg IM) ou o cloridrato de tramadol (2,5 mg/kg IV ou IM). Em ambos os casos, 10 min depois, os

animais recebem uma dose indutora do anestésico geral não barbitúrico, o propofol (5 mg/kg) IV, ou em pacientes

cardiopatas, etomidato (1 mg/kg), também IV. A manutenção é realizada com isofluorano em circuito valvular semifechado

ou aberto (baraca – em casos onde o animal tenha menos que 10 kg). Saturação de oxigênio no sangue, batimento cardíaco

e outros sinais devem ser monitorados continuamente. O paciente também deve receber hidratação intravenosa durante todo

o procedimento. Após a TFD, anti­inflamatório e analgésicos devem ser administrados por tempo a critério do médicoveterinário.

A via e o tempo de aplicação dependerão do fármaco usado, tipo de tumor e tipo de luz (se LED ou laser). Já a região

tratada desenvolverá uma crosta, que deve permanecer por várias semanas antes de cair. Ocorrerá reepitelização da pele, e o

pelo demorará alguns meses para voltar ao normal.

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Introdução

O alívio da dor nos pacientes oncológicos tem sido uma das prioridades da Organização Mundial da Saúde (OMS) nas

últimas décadas, porém aproximadamente quatro milhões de pacientes humanos morrem por ano sem terem recebido

tratamento adequado para as dores relacionadas com o câncer.

Talvez a dor seja o sintoma mais comum no câncer, por isso mais de dois terços dos pacientes são acometidos por dores

graves, razão pela qual devem receber tratamento analgésico em algum momento durante o curso da doença. Nos estágios

iniciais do câncer, 20 a 55% dos pacientes apresentam dor, já nos casos avançados essa porcentagem sobe para 55 a 95%,

mas o mais alarmante é que aproximadamente 25% dos pacientes oncológicos morrem sentindo dores graves. Outro dado

importante é que, no ser humano, 67% dos pacientes com metástases apresentam dor e em 37% desses pacientes a dor é

um fator determinante na piora da qualidade de vida. Isso pode explicar o fato de a incurabilidade e o sofrimento

ocasionado pelo câncer serem os motivos de maior preocupação nos pacientes, inclusive mais do que a própria morte.

No campo da Medicina Veterinária, os avanços constantes em diversas áreas, como nutrição, clínica médica e cirúrgica,

farmacologia e terapêutica, entre outras, permitiram um aumento expressivo na expectativa de vida dos animais de

estimação. Uma vez que o câncer é uma das principais causas de morbilidade e mortalidade em cães e gatos idosos, é

possível supor que a incidência dessa doença também tenha aumentado. As estatísticas sobre a ocorrência e intensidade da

dor nos animais com câncer são escassas, entretanto um estudo realizado com cães com câncer mostrou que 83% dos

animais apresentavam dor de intensidade moderada, de acordo com a opinião do proprietário.

1 Em face das semelhanças

anatomofisiológicas das vias sensoriais e da carcinogênese entre as espécies, é muito provável que a incidência e a

intensidade da dor sejam similares àquelas observadas nos pacientes humanos. Entretanto, deve­se ter muito cuidado para

não adotar uma visão totalmente antropomórfica, pois, apesar dessas semelhanças, há diferenças significativas nos padrões

comportamentais, emocionais e sociais entre o ser humano e os animais.

Importância do tratamento da dor

A dor oncológica não tratada causa alterações nos sistemas cardiovascular, imunológico, respiratório e gastrintestinal,

ocasionando impacto negativo no tempo de sobrevida e na resposta ao tratamento, além de diminuir de forma importante a

qualidade de vida dos pacientes. Diante desse quadro, o proprietário pode sentir culpa e impotência ao ver o sofrimento de

seu animal e, muitas vezes, mostrar­se refratário à realização de procedimentos diagnósticos ou terapêuticos supondo que

estaria prolongando o sofrimento do paciente. Em algumas ocasiões, quando a dor não é controlada efetivamente,

sentimentos de culpa e desesperança podem induzir o proprietário a decidir­se pela eutanásia, mesmo antes de tentar

qualquer tratamento adicional.

Sabe­se que a dor produz efeitos sistêmicos negativos sobre a homeostase. A liberação de catecolaminas estimula o

sistema simpático, aumentando o trabalho cardíaco e o consumo de oxigênio do miocárdio. Além disso, a elevação dos

níveis de cortisol, em virtude do estresse neurogênico, retarda a reparação tecidual e deprime o sistema imune podendo

■

aumentar a incidência de metástases. Page et al.

2

, em importante estudo, correlacionaram a presença de analgesia e o

desenvolvimento de metástases. Dois grupos de ratos com adenocarcinoma mamário foram submetidos à cirurgia – um

grupo recebeu morfina e o outro não. Os animais que receberam morfina tiveram 70% menos metástases.

As concentrações aumentadas de glucagon e insulina induzem desvio metabólico aumentando a gliconeogênese, em razão

do desequilíbrio entre eles e do excesso de catecolaminas circulantes. A despeito da ingestão adequada de alimentos,

ocorrem aumento do catabolismo proteico e, por fim, inapetência e caquexia.

A estimulação simpática continuada desvia o fluxo sanguíneo do trato gastrintestinal, compromete a motilidade e afeta a

irrigação da mucosa intestinal, o que pode ocasionar alterações na flora bacteriana, má absorção, distúrbios eletrolíticos e

sepse. A ativação do eixo renina­angiotensina leva à retenção de líquidos, elevação da pressão arterial e diminuição da

perfusão renal. Contudo, há ativação de mediadores químicos, entre eles, o fator de necrose tumoral, que altera a

permeabilidade vascular, ativa a cascata da coagulação, induz a síntese e secreção de outras citocinas, prostanoides e de

outros mediadores inflamatórios.

Diante desse cenário, o controle da dor oncológica deve começar no momento do diagnóstico e seguir até o óbito ou

eutanásia do paciente. Para isso, o proprietário deve ser instruído quanto à importância da correta e contínua administração

dos analgésicos e da avaliação frequente pelo médico veterinário.

Dor e nocicepção

Atualmente, a Associação Internacional para o Estudo da Dor (International Association for the Study of Pain – IASP)

define dor como “uma experiência sensitiva e emocional desagradável associada à lesão tecidual real ou ao risco potencial

de lesão”. Em virtude de seu caráter subjetivo torna­se ainda mais difícil a avaliação da dor nos animais, principalmente

quando estão em ambientes desconhecidos por eles. Neles, a dor pode ser definida como a percepção de uma experiência

sensitiva aversiva que induz uma resposta motora protetora que, geralmente, resulta em tentativa de fuga ou defesa.

No sistema nervoso, existem estruturas altamente especializadas encarregadas de transformar esses estímulos nocivos

em impulsos nervosos, conduzi­los por vias específicas, regular sua intensidade, interpretá­los e associá­los com outras

informações sensoriais, para, finalmente, expressar uma resposta. Essas estruturas são representadas pelas terminações

(nociceptores) e axônios das fibras sensitivas periféricas, pelos neurônios medulares, pelos tratos da medula espinal e pelas

regiões supraespinais de integração no tronco cerebral, no tálamo e no córtex cerebral.

Estrutural e funcionalmente, as vias nociceptivas não são muito diferentes entre os mamíferos, por isso a maioria das

informações sobre a fisiologia da dor no homem foi obtida utilizando­se modelos animais.

Vias nociceptivas

A dor é um dos sinais clássicos do processo inflamatório e envolve a sensibilização dos nociceptores. A hipernocicepção é

induzida pela ação final dos mediadores inflamatórios (prostaglandinas e aminas simpaticomiméticas) nos respectivos

receptores, localizados nos neurônios sensitivos primários, que disparam uma cascata intracelular de eventos responsáveis

pela redução do limiar nociceptivo.

A nocicepção compreende a detecção dos estímulos nocivos e a consequente transmissão das informações aos centros de

integração supraespinal. Quatro processos participam desde a origem até a percepção do estímulo doloroso: transdução,

transmissão, modulação e integração.

Transdução

O processo de transdução implica, resumidamente, a transformação do estímulo nocivo em um potencial elétrico. Isso

ocorre por meio da ativação de receptores ligados aos canais iônicos específicos para o sódio, cujo influxo produz o

potencial de ação.

Os neurônios sensitivos primários (ou neurônios de primeira ordem) desempenham três funções: transdução dos

estímulos sensitivos periféricos, condução dos potenciais de ação ao sistema nervoso central (SNC) e transmissão aos

neurônios centrais. Nas membranas citoplasmáticas das terminações livres das fibras A­delta (Aδ) e C, existem canais de

sódio voltagem­dependentes, cuja abertura deflagra os potenciais de ação. As fibras sensitivas que conduzem os impulsos

nociceptivos da periferia para a medula espinal pertencem a neurônios do tipo bipolar. Por isso, apresentam um axônio

periférico associado às terminações livres (nociceptores), corpos agrupados formando o gânglio da raiz dorsal e outro

axônio ascendente, junto ao corno da raiz dorsal, onde pode fazer sinapses com neurônios secundários que compõem os

tratos neuronais ascendentes ou com neurônios de segunda ordem (interneurônio