A infiltração tumoral pode comprometer a integridade das fibras aferentes por provocar mudanças degenerativas, em

razão da liberação crônica de neuropeptidase, e atividade espontânea das fibras aferentes primárias. A infiltração tumoral

do tecido nervoso pode estimular a liberação de substâncias algogênicas que excitam e sensibilizam os nociceptores, porém

é pouco claro se tais substâncias são liberadas pelo tumor ou pelo tecido circundante em resposta ao crescimento tumoral.

Entre esses mediadores químicos, estão os eicosanoides, as aminas, a histamina, a serotonina, as purinas, os íons como

potássio e hidrogênio, além de adenosina trifosfato (ATP). Também foi sugerido que o crescimento tumoral está associado

a aumento dos níveis da endotelina I e do TNF­α, substâncias que contribuem para a liberação de outros mediadores

químicos e para a sensibilização dos nociceptores.

Avaliação da dor oncológica

Por ser uma experiência individual, a dor é de difícil identificação e quantificação. Somente o homem, por meio da

expressão verbal, tem a capacidade de manifestar diretamente como percebe essa sensação. Já nos animais, o

reconhecimento da presença de dor é subjetivo e, muitas vezes, é mais fácil assumir que um animal está experimentando

dor em determinada situação quando se sabe que um ser humano sob as mesmas condições sentiria.

As falhas no tratamento do paciente com câncer podem ser atribuídas principalmente a déficits na avaliação, uma vez que

as medidas terapêuticas iniciais devem se basear no reconhecimento da etiologia e do tipo de dor. A avaliação da dor em

animais é baseada em alterações fisiológicas e comportamentais, porém em pacientes com dor oncológica crônica devem

ser consideradas as alterações comportamentais e a avaliação da qualidade de vida como métodos mais recomendados para

avaliação da dor secundária ao câncer. De fato, foi demonstrado em 117 cães com câncer que as principais alterações

comportamentais percebidas e relatadas pelos proprietários foram o aumento da carência e a redução da alegria, mobilidade,

disposição para brincadeiras, apetite, curiosidade e interesse.

Massas abdominais podem exercer pressão sobre diversas estruturas como intestino, ureteres e uretra, podendo

ocasionar náuseas, vômito, constipação intestinal, diarreia, ataxia e letargia. Outros exemplos são os tumores cerebrais que,

além de poderem induzir mudanças comportamentais, ataxia e convulsões, são capazes de provocar dores de cabeça

insuportáveis por aumento da pressão intracraniana. No paciente oncológico veterinário, essas manifestações são difíceis de

interpretar e raramente são associadas à dor e tratadas.

As manifestações de dor podem diferir muito entre espécies e, ainda, entre indivíduos da mesma espécie. Por esse

motivo, é muito importante conhecer os padrões de comportamento da espécie a ser avaliada e, quando possível, o

comportamento normal do paciente antes que este apresentasse a doença, sendo necessária, portanto, a colaboração do

proprietário. O proprietário ou o cuidador do animal é de fundamental importância para a correta avaliação da dor e o

consequente sucesso do tratamento analgésico.

Métodos de avaliação

Muitas ferramentas utilizadas em recém­nascidos e em crianças foram adaptadas e aproveitadas na Medicina Veterinária.

Os métodos que ganharam mais popularidade foram as escalas visuais análogas, as escalas numéricas, as escalas simples

descritivas (Figura 24.1) e as escalas multifatoriais. Todas foram adaptadas para uso em animais e mostraram diversos

graus de precisão e confiabilidade.

Na escala visual análoga (EVA), traça­se uma linha de 100 mm, na qual um dos extremos é considerado “ausência de

dor” e o outro “a pior dor imaginável”. O observador avalia o animal e depois faz uma marca na linha, de acordo com a

intensidade da dor que acredita que o animal está experimentando. A distância desde o extremo de “ausência de dor” até a

marca (em mm) é o escore de dor. A escala numérica (EN) segue o mesmo princípio, mas a linha traçada já apresenta os

números, que geralmente vão de 0 a 10.

Na escala simples descritiva (ESD), são usadas quatro ou cinco expressões para descrever os possíveis graus de dor (p.

ex., ausência de dor, dor leve, dor moderada ou dor grave), cada uma designada com um número que será o escore de dor

registrado para o paciente.

As escalas multifatoriais (EMF) são formadas por várias ESD relacionadas com parâmetros subjetivos (como atitude,

postura ou vocalização) e objetivos (como frequência cardíaca, frequência respiratória ou dilatação da pupila) nas quais a

somatória final da avaliação das diferentes variáveis serve para determinar a intensidade da dor. Entre as escalas

multifatoriais mais conhecidas, estão as descritas por Conzemius et al.

4

, Hellyer e Gaynor

5 – Colorado State University

Veterinary Teaching Hospital Pain Score –, Firth e Haldane

6 – University of Melbourne Pain Scale (UMPS) – e Holton et

al.

7 – Glasgow Scale.

As alterações comportamentais, como mudanças de personalidade, diminuição da qualidade do sono, redução do apetite,

distúrbios posturais, vocalização, diminuição no nível de atividade e modificações na interação com membros da família ou

outros animais, podem ser utilizadas como indicadores de dor crônica em animais de estimação. Nesse particular, em

estudo recente foram avaliadas as principais alterações comportamentais e a presença e intensidade da dor em cães com

neoplasias. Foi demonstrado que a colaboração do proprietário é essencial para a avaliação da dor no paciente com câncer e

que os donos conseguem avaliar distúrbios comportamentais induzidos pela dor nos seus animais, em sua grande maioria

(81,2%).

A qualidade de vida pode ser avaliada abordando pelo menos três aspectos importantes na vida do animal: o físico, o

psicológico e o social. O desempenho físico é avaliado pela identificação de sintomas associados à doença e seu tratamento,

como também pela habilidade do animal em realizar as atividades normais do cotidiano. Na avaliação psicológica, que

também pode fornecer informações sobre a função cognitiva, podem ser identificados estados de distresse psicológico

grave até a sensação positiva de bem­estar. O desempenho social se refere aos aspectos quali e quantitativos do

relacionamento social, das interações e da integração social.

Por meio de uma escala de avaliação da qualidade de vida (ver Anexo no fim deste capítulo.), Yazbek e Fantoni

8

demonstraram que, similarmente ao que acontece no ser humano, a dor oncológica também afeta a qualidade de vida em

cães, provocando mudanças no comportamento, no estado físico e no relacionamento com os proprietários. A escala é

composta por 12 questões com quatro alternativas possíveis de resposta. Cada questão vale de 0 a 3, alcançando um total

de 36 pontos. Zero é considerado a pior qualidade de vida e 36 a melhor. As questões abrangem informações sobre

comportamento, interação com o proprietário e avaliação da dor, apetite, cansaço, distúrbios do sono, problemas gástricos e

intestinais, defecação e micção. Para validação, a escala foi submetida a proprietários veterinários e não veterinários

(leigos) de cães saudáveis, cães com doenças dermatológicas e cães com câncer e dor. Cães com câncer e dor (moderada)

apresentaram escore de qualidade de vida 20,7, os cães com doença dermatológica obtiveram escore 30,6 e os cães

saudáveis 34,0, sendo a diferença entre os grupos estatisticamente significativa (p < 0,001). Este resultado demonstra a

baixa qualidade de vida de cães com dor oncológica moderada em comparação aos outros animais e enfatiza a importância

da constante avaliação durante o tratamento. Essa abordagem é valiosa, pois, além de contribuir na identificação do

problema, pode ser usada na avaliação da eficiência do tratamento, facilitando a interação e troca de informações entre o

proprietário e o médico­veterinário e aumentando a possibilidade de identificar os efeitos adversos ou a ineficácia do

protocolo terapêutico.

Figura 24.1 A. Escala visual análoga (EVA). B. Escala numérica. C. Escalas simples descritivas.

Tratamento

Para o tratamento da dor oncológica, é necessário desenvolver um plano de trabalho dirigido ao profissional e ao

proprietário ou ao encarregado do animal. O principal objetivo talvez não seja o total alívio da dor, mas sim a restauração e

a manutenção da qualidade de vida por meio do controle da causa ou pela alteração da percepção da dor por parte do

paciente.

Existem vários recursos que podem ser usados para o tratamento da dor, entretanto as abordagens terapêuticas podem ser

classificadas como farmacológicas e não farmacológicas. As farmacológicas envolvem o uso de quimioterápicos,

analgésicos e outras substâncias que potencializem os efeitos desses medicamentos ou que mudem a percepção da dor. As

abordagens não farmacológicas englobam técnicas comportamentais, radiação, cirurgia, neurocirurgia, condutas de

enfermagem e todas as tentativas de promover conforto ao paciente e de avaliar a eficiência do tratamento. Em virtude da

complexa natureza da dor oncológica, algumas vezes é necessária a associação de diversas técnicas para obter sucesso em

seu controle.

Procedimentos mais complexos, como implantação de cateteres, neurocirurgias, bloqueios nervosos, entre outros, podem

ser usados para o manejo da dor oncológica, porém até 85% dos pacientes humanos podem ser tratados adequadamente

apenas com a abordagem farmacológica e isso não deve divergir muito no âmbito da Medicina Veterinária.

Alguns aspectos importantes a serem considerados são as vias de administração, a posologia e a dose dos analgésicos.

As vias de administração mais usadas no paciente oncológico são: oral > subcutânea > transdérmica > retal > intravenosa >

epidural. A via intramuscular dificilmente é usada, pois é pouco prática, aumenta o desconforto e as aplicações repetidas

podem trazer complicações ao paciente.

Os medicamentos devem ser administrados com base em sua meia­vida plasmática, e não conforme “sejam necessários”.

Isto é, os analgésicos devem ser administrados pelo horário e não pela necessidade. Em termos gerais, são necessárias de

quatro a cinco meias­vidas até que as concentrações plasmáticas de um medicamento alcancem o equilíbrio. Por essa razão,

a eficiência do tratamento e sua possível modificação somente deveriam ser consideradas 2 ou 3 dias após o início.

As doses de um mesmo fármaco podem variar de forma importante entre pacientes em razão da alteração dos parâmetros

farmacocinéticos ocasionada pela idade, pelo estado nutricional e pelo comprometimento das funções hepática e renal.

Alguns medicamentos (principalmente os AINE) se ligam em grande proporção às proteínas plasmáticas, por isso devem

ser criteriosamente empregados em pacientes debilitados e com hipoproteinemia.

A integridade da função renal é fundamental para a eliminação de analgésicos opioides e não opioides. Os opioides são

eliminados principalmente pelos rins, por isso, nos casos de insuficiência ou comprometimento da função renal, as doses

devem ser ajustadas individualmente. A função hepática é importante para a biotransformação intermediária da maioria dos

analgésicos. Contudo, a insuficiência hepática não deveria ser um fator limitante para o uso de opioides; nesses casos, o

paciente pode recebê­los, mas deve­se lembrar de que, muito provavelmente, o período de ação será prolongado.

A OMS desenvolveu um esquema terapêutico, com três degraus, baseado na intensidade da dor sofrida pelo paciente. No

primeiro degrau, quando a dor é de pouca intensidade, inicia­se o tratamento com um analgésico não opioide, geralmente

um AINE. No segundo, em casos de dor moderada, pode­se adicionar um opioide fraco ao protocolo e, no terceiro, na

presença de dores graves, pode­se substituir o opioide fraco por um opioide potente (Figura 24.2).

Entretanto, a resposta ao tratamento também deve ser utilizada como parâmetro de avaliação. Por isso, quando em

qualquer um dos três degraus não se obtém o efeito desejado, deve­se tentar a associação com fármacos adjuvantes

(antidepressivos, corticosteroides ou anticonvulsivantes, por exemplo). O tratamento deve ser mantido até que comece a ser

ineficiente no controle da dor, caso em que as doses dos analgésicos, quando possível, podem ser aumentadas até observar

sinais de toxicidade intoleráveis. Caso o tratamento não esteja sendo eficaz, passa­se ao degrau superior, mantendo o

fármaco coadjuvante que tenha se mostrado eficiente.

■

■

Figura 24.2 Escada analgésica para tratar a dor. Adaptada de World Health Organization, 1996.

9

Em um quarto estágio, poderiam ser classificados os casos de dor persistente, mesmo após ter adotado corretamente as

medidas terapêuticas nos degraus 1, 2 e 3. Nesses casos de dor incontrolável, pode­se pensar na utilização de técnicas

especiais, como a infusão epidural ou intratecal de opioides, a anestesia regional ou a neurocirurgia.

Terapia primária

Nos casos de dor causada por infiltração tumoral ou compressão, a remoção cirúrgica, a quimioterapia ou a radioterapia

devem ser consideradas sempre que possível. O estadiamento do tumor deveria servir para determinar a extensão do

envolvimento tumoral e, se possível, o prognóstico. Dar uma visão real do problema é de grande utilidade no momento de

estabelecer os objetivos do tratamento, pois estes podem mudar de acordo com a condição do paciente, a expectativa de

qualidade de vida, os custos e os anseios do proprietário.

A dor secundária pode ocorrer por infecção bacteriana e a consequente resposta inflamatória em tumores ulcerados.

Contudo, muitos pacientes se encontram imunossuprimidos em virtude da atividade tumoral (linfossarcoma e outras

neoplasias mieloproliferativas) ou por tratamento com agentes imuno e mielossupressores. Nesses casos, a remoção dos

tumores e a terapia antibiótica, baseada na cultura e antibiograma, fazem­se necessárias.

Analgesia preventiva e multimodal

Todos os procedimentos cirúrgicos induzem lesões teciduais, em maior ou menor grau, que invariavelmente provocam a

deflagração da resposta inflamatória. Ao considerar a fisiopatologia da dor e a cascata de eventos que terminam na

sensibilização periférica e central, parece racional pensar que o momento em que os analgésicos são administrados pode ser

um fator determinante na intensidade da dor pós­operatória e no sucesso ou dificuldade do tratamento.

De fato, com base no conceito de analgesia preemptiva, formulado originalmente por Crile em 1913

10

, hoje em dia se

sabe que a administração de opioides antes da indução da lesão aos tecidos reduz as alterações no processamento da

informação nociceptiva no sistema nervoso. Da mesma forma, a redução ou eliminação da resposta inflamatória pode

diminuir os impulsos nociceptivos que agravam a sensibilização do SNC. Os benefícios da analgesia preventiva em

animais têm sido comprovados em estudos experimentais e clínicos com opioides e com anti­inflamatórios não esteroidais.

É importante ressaltar que o uso da analgesia preventiva facilita o tratamento da dor no período pós­operatório,

aumentando os intervalos de administração e reduzindo as doses finais totais de analgésicos. Porém, não elimina

completamente a dor nem torna desnecessário o uso de analgésicos no período pós­cirúrgico.

É claro que em muitos casos o conceito de analgesia preemptiva não pode ser aplicado, pois em animais que sofreram

traumatismos por atropelamento ou naqueles com fraturas secundárias a neoplasias ósseas, por exemplo, a lesão tecidual já

■

ocorreu e a dor, com suas consequências no SNC, já está estabelecida. Entretanto, a administração de analgésicos na maior

brevidade possível ainda tem valor terapêutico, uma vez que, quanto mais tempo transcorre entre a ocorrência das lesões e

o início do tratamento, maior será o grau de sensibilização do SNC e mais difícil será o manejo da dor.

Outro conceito importante é o da “terapia multimodal”. Como explicado anteriormente, na dor clínica participam

mecanismos periféricos e centrais, além de diversas vias nervosas e neurotransmissores. Por esse motivo, é pouco

provável que uma única classe de fármaco seja eficiente para aliviar completamente a dor, sendo necessária a utilização de

substâncias com mecanismos de ação distintos e que atuem em diferentes pontos no sistema nociceptivo. Um exemplo

clássico é a associação de opioides e AINE. Enquanto os opioides atuam centralmente, diminuindo a entrada de estímulos

nociceptivos e alterando a percepção, os AINE atuam reduzindo a resposta inflamatória periférica e minimizando a

produção e liberação de substâncias sensibilizantes na medula espinal. A associação de anestesia locorregional potencializa

a analgesia transoperatória e reduz ainda mais a hipersensibilidade.

O uso da terapia multimodal oferece outras vantagens, evitando a falta de cobertura por diferenças nos períodos de

latência dos fármacos usados nos protocolos (normalmente, os opioides têm períodos de latência e de ação curtos, mas são

longos nos AINE). Por sua vez, a associação de substâncias com mecanismo de ação diferente potencializa os efeitos e

permite reduzir as doses totais, minimizando a possibilidade do aparecimento de efeitos indesejáveis (Tabela 24.1).

Anti-inflamatórios não esteroidais

Os AINE são comumente aceitos como úteis no tratamento do paciente com câncer, pois a secreção local de

prostaglandinas é um dos mecanismos envolvidos na gênese da dor oncológica. A OMS recomenda seu uso como agentes

únicos no tratamento da dor leve a moderada e em associação com os opioides para a dor moderada a grave. Além de serem

comprovadamente eficientes no manejo da dor ocasionada por tumores ósseos, os AINE são úteis no manejo da dor

causada pelo câncer somático e visceral e por aquela induzida pela infiltração de tecidos moles, artrite e procedimentos

cirúrgicos.

O principal mecanismo de ação responsável pelos efeitos analgésico, anti­inflamatório e adversos dos AINE é a inibição

da biossíntese das prostaglandinas inflamatórias, pela inibição das enzimas COX­1 e COX­2. A maioria inibe

equipotentemente a COX­1 e COX­2, porém alguns apresentam ação predominantemente na COX­2 e outros fármacos

mais recentes inibem seletivamente a COX­2 (coxibs). Ainda, reduzem a liberação de substância P, inibem a migração e a

quimiotaxia de leucócitos, inibem a ativação de neutrófilos e a atividade da fosfolipase­C, interferem centralmente na

atividade dos opioides, da serotonina e do óxido nítrico, entre outros mecanismos. Não causam tolerância e apresentam

efeito “teto” (acima de determinada dose, não existe acréscimo da ação analgésica, aumentando apenas os efeitos

colaterais). Em cães e gatos com câncer, os AINE devem ser utilizados a longo prazo e, por isso, os que causem menor

incidência de efeitos adversos devem ser os de escolha para esses pacientes.

Tabela 24.1 Principais fármacos utilizados isoladamente ou em associações para tratar a dor de origem neoplásica em

cães e gatos. As doses e os regimes de administração foram selecionados com base na literatura científica e na

experiência clínica dos autores.

AINE Dose Via

Meloxicam Cães 0,2 mg/kg, noprimeirodia,depois0,1 mg/kg,SID IV, IM,SC, VO

Gatos 0,05 mg/kg,SID VO

Carprofeno Cães 2,2 mg/kg,2vezes/dia,ou4,4 mg/kg,SID VO,SC

Gatos – –

Vedaprofeno Cães 0,5 mg/kg,SID VO

Gatos – –

Piroxicam Cães 0,3 mg/kg,SID VO

Gatos 0,3 mg/kg,acada48 h VO, maisutilizado noprotocoloquimioterápico

Dipirona Cães 25a35 mg/kg,3vezes/dia VO, IM, IV,SC

Gatos 25 mg/kg,2vezes/dia

3diasdepois:12,5 mg/kg,SID

VO, IM, IV,SC

Cetoprofeno Cães 1a2 mg/kg,SID IV

VO,1 mg/kg,poraté5dias

SC,2 mg/kg,poraté3dias

Gatos 1a2 mg/kg,SID IV

VO,1 mg/kg,poraté5dias

SC,2 mg/kg,poraté3dias

Opioides Dose Via

Opioides Dose Via

Morꔬna Cães 0,1a1 mg/kg,acada4a6 h SC, IM, IV (lentaediluída).Evitarem cãese

gatos com mastocitoma

Gatos 0,03a0,3 mg/kg,3ou4vezes/dia SC, IM, IV (lentaediluída)

Morꔬnaepidural Cães 0,07a0,1 mg/kg,acada24 h Completarparaum volume ꔬnalde0,13a0,26

mℓ/kg.

Podem ocorrerprurido, retençãourináriae,

raramente,depressãorespiratóriatardia

Gatos 0,07a0,1 mg/kg,acada24 h Completarparaum volume ꔬnalde0,13a0,26

mℓ/kg.

Podem ocorrerprurido, retençãourináriae,

raramente,depressãorespiratóriatardia

Buprenorꔬna Cães 5a20μg/kg,2ou3vezes/dia IV, IM,SC

Gatos 5a20μg/kg,2ou3vezes/dia IV, IM,SC, sublingual

Butorfanol Cães 0,2a0,6 mg/kg,acada2a4 h IV, IM,SC

Gatos 0,2a0,8 mg/kg,acada2a4 h SC, IM

Meperidina Cães 2a4 mg/kg,acada1a2 h IM,SC.Evitarem cãesegatos com

mastocitoma

Gatos 3,5a10 mg/kg,acada30a120 min IM,SC

Codeína Cães 0,5a2 mg/kg,2,3ou4vezes/dia VO. Atualmente maisutilizadocomo

antitussígeno;efeitoanalgésicoquestionável

Gatos 0,5a2 mg/kg,2,3ou4vezes/dia VO

Tramadol Cães 2a6 mg/kg,2ou3vezes/dia IV, IM, VO

Gatos 1a4 mg/kg,2ou3vezes/dia IV, IM, VO

Metadona Cães 0,1a0,3 mg/kg,acada8 h IV, IM,SC

Gatos 0,05a0,2 mg/kg,acada8 h IV, IM,SC

Adesivos transdérmicosde

fentanila

Cães 25,50,75,100μg/h Produzanalgesiaapós12a24 h daaplicação. O

efeitoduraaproximadamente72 h

Gatos 25μg/h Produzanalgesiaapós12a24 h daaplicação. O

efeitoduraaproximadamente72 h

Coadjuvantes Dose Via

Coadjuvantes Dose Via

Cetamina Cães 0,2a1 mg/kg,bolus;depois0,002a0,01 mg/kg/min naforma

deinfusãocontínua

IV.Podeserusada noperioperatórioepara

reverterasensibilizaçãocentralem casosde

dor neuropáticaecrônica

Gatos 0,2a1 mg/kg,bolus;depois0,002a0,01 mg/kg/min naforma

deinfusãocontínua

IV.Podeserusada noperioperatórioepara

reverterasensibilizaçãocentralem casosde

dor neuropáticaecrônica.

Amitriptilina Cães 0,5a2 mg/kg,SID VO.Podeserusadapor longosperíodos

Gatos 0,5a2 mg/kg,SID VO.Podeserusadapor longosperíodos

Gabapentina Cães 5a15 mg/kg,2ou3vezes/dia VO

Gatos 2a10 mg/kg,2ou3vezes/dia VO

IM = viaintramuscular; IV = viaintravenosa;SC = viasubcutânea;SID = doseúnicadiária VO = viaoral.

Cães e gatos são mais suscetíveis aos efeitos adversos dos AINE, assim fármacos indicados para uso em humanos não

devem ser considerados seguros para animais.

Os AINE são contraindicados em pacientes nefropatas, hepatopatas, trombocitopênicos, hipertensos arteriais, cardiopatas

com insuficiência cardíaca congestiva, desidratados, hipotensos e que estejam sendo medicados com fármacos que possam

causar nefrotoxicidade e disfunção plaquetária. Todos os pacientes com câncer que estiverem sendo medicados com AINE

devem ser cuidadosamente monitorados em relação a sangramento gastrintestinal e nefrotoxicidade durante a quimioterapia.

Existem muitos anti­inflamatórios no mercado veterinário, porém apenas alguns são indicados para uso em dores

crônicas por serem mais seguros a longo prazo. Luna et al.

11 avaliaram, durante 90 dias, os efeitos adversos

gastrintestinais da administração de carprofeno, etodolaco, flunixino meglumine, cetoprofeno e meloxicam em cães. Os

autores concluíram que o carprofeno causou menos efeitos adversos gastrintestinais após 90 dias de administração contínua

quando comparado aos outros AINE. Já o meloxican causou a presença de sangue oculto nas fezes no 18

o dia de

tratamento. Na opinião dos autores, o carprofeno é mais seguro do que o meloxican para uso crônico em cães com câncer.

Observaram­se sérias alterações gastrintestinais, refletidas por sinais clínicos como vômito e diarreia e graves lesões

macro e microscópicas ao exame post mortem, após o uso de meloxicam, durante 16 dias, nas doses de 1 e 2 mg/kg, em

cães. O fato de esses autores terem usado doses 5 a 10 vezes maiores à dose terapêutica sugere um estreito índice

terapêutico para essa substância. De fato, Forsyth et al.

12 observaram, por meio de endoscopia, a presença de lesões

gastrintestinais moderadas em cães tratados com meloxicam, mesmo em doses terapêuticas (0,2 mg/kg).

Em contraste, Jones et al.

13 observaram que existe boa correlação entre a seletividade in vitro e in vivo para o meloxicam

e para o ácido acetilsalicílico, em cães. Nessa pesquisa, o meloxicam preservou a atividade plaquetária e a proteção gástrica

in vivo, enquanto o ácido acetilsalicílico inibiu ambas as funções.

Em outro estudo, foram relatadas complicações graves, como perfuração gastrintestinal e peritonite séptica, após o uso

de meloxicam em cães. Os fatores apontados como possíveis desencadeadores da toxicidade foram a administração de

produtos de uso não veterinário, o uso de doses acima das recomendadas e doenças gastrintestinais ocultas (enterite

linfoplasmacítica ou enterite eosinofílica). É importante ressaltar que, ao fracionar os produtos de uso humano, a mucosa

gástrica fica diretamente exposta ao princípio ativo, podendo ocorrer irritação. Contudo, é provável que a distribuição do

princípio ativo não seja uniforme dentro do comprimido, podendo ocasionar subdosificação ou sobredosificação quando

este é fracionado.

Perante as controvérsias, ainda são necessários estudos que ajudem a esclarecer de forma adequada os riscos do uso do

meloxicam, principalmente ensaios in vivo e estudos clínicos controlados, nos quais possam ser observados os efeitos

desse fármaco quando da administração de doses terapêuticas por tempo prolongado em cães portadores de câncer.

Em gatos, um consenso realizado em 2010 por Sparkes et al.

14 determinou uma dose de meloxicam para uso crônico em

gatos baseada nos estudos de dor secundária à osteoartrose. A recomendação desse consenso permite manter por tempo

prolongado a dose de 0,05 mg/kg VO, dose única diária, em gatos com dor crônica desde que os efeitos adversos sejam

monitorados diariamente por manifestações clínicas e mensalmente por exames bioquímicos e hematológicos. Essa dose é

muito eficaz e indicada para gatos com câncer que necessitem do uso a longo prazo de AINE. Pode­se associar o omeprazol

na dose de 1,0 mg/kg VO diariamente a fim de prevenir gastrite.

O carprofeno apresenta baixo potencial tóxico após uma única administração. A administração de 5 mg/kg VO, durante 6

meses, foi bem tolerada e não houve evidência de toxicidade nem óbitos, em ratos. Nesse particular, doses acima de 2 a 7

mg/kg até por 1 ano foram bem toleradas e não houve sinais de alterações histológicas em cães.

Segundo o fabricante, a taxa de possíveis reações adversas associadas a carprofeno é relativamente baixa,

aproximadamente 0,18%, e os sinais mais frequentes de intolerância ao produto correspondem ao trato gastrintestinal e ao

fígado, podendo ocorrer sem sinais clínicos prodrômicos.

Apesar de os efeitos adversos parecerem incomuns em cães tratados com carprofeno, estes podem ocorrer. Pacientes

com alterações preexistentes (doença renal ou hepática subclínica) podem apresentar exacerbação dos sinais e

descompensação do quadro clínico durante o tratamento com AINE.

As complicações mais frequentemente associadas ao uso do carprofeno incluem distúrbios gastrintestinais (como

anorexia, vômito e diarreia), hepáticos e renais. Com menor frequência, foram relatados distúrbios neurológicos,

comportamentais, hematológicos, dermatológicos e alérgicos. Nesses casos, os pacientes melhoraram com a interrupção da

medicação ou após o tratamento da doença subjacente.

Os casos de alteração hepática associada ao carprofeno podem ser agrupados em cães com enzimas hepáticas

aumentadas, com ou sem evidência de disfunção hepática (animais clinicamente normais nos quais a elevação das enzimas

foi identificada em exames de rotina ou como parte do diagnóstico de outro problema) e cães com evidência de

insuficiência hepática ou falha hepática. Nesse último grupo, os cachorros apresentam vômito, perda do apetite, icterícia e

letargia. Adicionalmente, há evidência clinicopatológica de disfunção hepática, que pode incluir bilirrubina sérica elevada,

testes de função hepática anormais e elevação das enzimas hepáticas. Lesões histopatológicas caracterizadas por necrose

hepatocelular e colestase têm sido relatadas, entretanto essas descrições histopatológicas não são específicas e não há

alterações patognomônicas que caracterizem a lesão hepática associada ao carprofeno.

Aproximadamente 25% dos casos de hepatopatia associada ao carprofeno ocorreram em cães da raça Labrador Retriever.

Contudo, qualquer predisposição racial à hepatotoxicidade por carprofeno não pode se basear nesses dados por várias

razões: o Labrador pode estar superestimado nesses relatos, pois é uma raça muito popular, além de ter predisposição a

apresentar diversos problemas osteoarticulares e é comumente afetada por doença hepática crônica.

Alguns poucos casos de toxicidade renal também foram relatados. Necrose tubular aguda, caracterizada por células

epiteliais no sedimento urinário e glicosúria, foi o achado mais consistente. Outras alterações renais, como

glomerulonefrite, foram relatadas em um número pequeno de animais. A maioria dos cães com lesão renal associada ao

carprofeno melhorou após a interrupção da medicação e respondeu ao tratamento de suporte. No entanto, alguns poucos

tiveram desenlace fatal.

É importante salientar que indícios de insuficiência renal, como aumento do nitrogênio ureico (NUS) e da creatinina no

sangue, comumente ocorrem depois que 75% ou mais do parênquima renal está comprometido. Por isso, alterações renais

moderadas talvez não possam ser detectadas nos exames de rotina.

Desde que o carprofeno foi aprovado para uso em cães nos EUA, em 1997, a Food and Drug Administration tem

recebido ao redor de 1.000 relatos de morte ou eutanásia e outros 7.000 casos de efeitos indesejáveis associados ao

fármaco. O carprofeno é um dos poucos AINE disponíveis no mercado nacional para o tratamento da dor crônica. Por

serem controversas as informações a respeito dos seus efeitos adversos, na terapia a longo prazo, também são necessários

mais estudos clínicos controlados que contribuam para o esclarecimento das lacunas existentes.

O carprofeno pode ser administrado em cães na dose de 2,2 mg/kg a cada 12 h ou 4,4 mg/kg/dia.

O piroxicam tem como principal uso em cães ser coadjuvante no tratamento de tumores com importantes componentes

inflamatórios, como o carcinoma maligno de bexiga ou o carcinoma mamário inflamatório. Em um modelo utilizando cães

com câncer de bexiga, o piroxicam causou diminuição do volume dos tumores em 12 de 18 indivíduos, e esse efeito foi

■

relacionado com a redução da apoptose e da concentração do fator de crescimento para fibroblastos na urina. Em outro

estudo, foi observado que a dose máxima tolerada por cães com tumores de ocorrência natural foi de 1 mg/kg, a cada 48 h.

Nesse mesmo estudo, observou­se remissão parcial dos tumores em oito cães (13% do total de animais), mas não houve

nenhum caso de remissão total.

Em virtude da alta incidência de efeitos indesejáveis observados com esse fármaco, é recomendado o uso conjunto com

protetores da mucosa gastrintestinal (ranitidina, omeprazol ou misoprostol).

A dipirona tem potente ação analgésica, é muito utilizada para o tratamento da dor aguda e está sendo amplamente

utilizada em muitos países, por exemplo, na Espanha, para o tratamento da dor oncológica no ser humano. No Canadá e na

Europa, a dipirona é liberada para uso em cães e gatos. Rodríguez et al.

15 demonstraram que dipirona na dose de 2 g a cada

8 h tem a mesma eficácia analgésica comparada a 10 mg de morfina a cada 4 h no paciente humano com câncer. No Brasil,

a dipirona é muito utilizada no tratamento da dor aguda pós­operatória e como auxiliar na terapia analgésica em pacientes

com câncer. Uma das grandes vantagens desse agente é o fato de causar pouquíssimos efeitos adversos renais ou

gastrintestinais. É indicada para o tratamento da dor leve e como antipirético. A dose preconizada para cães é de 25 mg/kg

a cada 6 a 8 h VO, IM ou IV. Porém, doses de até 40 mg/kg a cada 6 h por VO já foram utilizadas sem efeitos adversos em

cães. Em gatos, o uso crônico é dificultado pela palatabilidade, entretanto recomenda­se o uso na dose de 12,5 mg/kg a

cada 24 h em pacientes com dor crônica. Em estudo publicado recentemente, demonstraram­se segurança e eficácia no

controle da dor moderada a intensa e melhora da qualidade de vida com o uso da dipirona e do tramadol associados ou não

a AINE em cães com câncer.

16

O firocoxib exibe grande seletividade para a inibição da COX­2, sendo uma opção viável para uso por tempo

prolongado. No entanto, também podem ocorrer reações adversas como vômito e diarreia ocasionalmente. Estudos recentes

mostraram a eficiência e a baixa incidência de efeitos gastrintestinais (2,9%) com o uso do firocoxib em cães com doença

articular degenerativa.

O AINE mais recentemente disponível no mercado nacional é o mavacoxibe, sendo indicado por até 6 meses para cães

com degeneração articular. A molécula apresenta meia­vida longa e, por isso, o fármaco pode ser administrado apenas uma

vez ao mês. Apesar da indicação em bula para cães com artrose e de ainda não existir informação sobre seu uso em

pacientes oncológicos, pode ser uma opção para cães com câncer, principalmente neoplasias ósseas.

Opioides

Desde há mais de 2.000 anos, os opioides têm sido utilizados para promover analgesia. Os opioides agem em receptores

específicos denominados mu (μ), kappa (κ) e delta (δ), mais recentemente reclassificados como receptores OP3(μ), OP2(κ)

e OP1(δ).

A interação dos opioides com os receptores envolve três fatores: seletividade, atividade intrínseca e afinidade. As

diversas substâncias desse grupo podem ser ativas em um ou mais receptores e sua seletividade pode ser útil para predizer

seus efeitos farmacológicos. Dependendo de sua atividade intrínseca, os opioides podem ser classificados como agonistas

puros, agonistas parciais, agonistas­antagonistas ou antagonistas.

O principal efeito farmacológico dos opioides é a analgesia. Os receptores opioides estão acoplados à enzima adenilato

ciclase por meio de proteínas guanina­trifosfato (GTP). Ao serem ativados, os receptores provocam inibição da adenilato

ciclase, dos canais de Ca

++ voltagem­dependentes (via proteína G), induzem hiperpolarização da membrana por

incrementarem a condutância ao K

+

(também via proteína G) e mobilizam Ca

++ desde os estoques intracelulares (pela

ativação da fosfolipase C). Os opioides bloqueiam a transmissão de estímulos nociceptivos para os centros supraespinais,

em receptores pré e pós­sinápticos, localizados nas fibras sensitivas que chegam ao corno dorsal da medula espinal.

Também agem nos centros superiores bloqueando a transmissão da informação nociceptiva, aumentando a atividade

inibitória descendente (sistema catecolaminérgico) e mudando a percepção, por diminuírem o estresse psicológico

associado à dor. Além disso, também têm atividade em receptores opioides periféricos que são expressos no local de

inflamação.

A analgesia depende da afinidade e da atividade intrínseca do opioide. Esse efeito é mais previsível quando se usam

agonistas μ­seletivos, como morfina, meperidina e fentanila, contudo todos os opioides apresentam atividade analgésica.

Nem sempre é apropriado guiar­se pelas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas preconizadas. Em alguns

casos, na escolha do opioide, da dose e dos intervalos de administração, devem considerar­se a espécie e a condição do

paciente, bem como a qualidade e intensidade da dor.

Os efeitos comportamentais variam conforme a espécie. Em cães, ocorrem sedação e redução da atividade locomotora

espontânea dose­dependente. Em pacientes com quadros de dor intensa, a sedação pode ser desejável, diferentemente do

que se espera no controle da dor no pós­operatório. Por sua vez, na administração a longo prazo esse efeito pode influir

negativamente na qualidade de vida. Os efeitos adversos são minimizados quando o incremento da dose é proporcional ao

aumento da intensidade da dor e a progressão da doença.

O trabalho de Joel e Arndts

17 criou um estigma sobre o uso de opioides em felinos. A excitação e a mania observadas

por esses autores certamente foram ocasionadas pelo uso de doses de morfina extremamente altas (20 mg/kg). Apesar de as

doses clinicamente recomendadas em gatos não produzirem sedação, tampouco provocam excitação ou mania.

Os opioides, principalmente os agonistas μ, podem ocasionar depressão respiratória por diminuírem a resposta do SNC

ao aumento nas concentrações de CO2

. Contudo, a resposta de estimulação respiratória desencadeada pela hipoxia

permanece intacta. A frequência respiratória pode diminuir e o volume corrente permanece estável, mas, após o uso de

doses altas, os cães podem tornar­se ofegantes. A depressão respiratória ocasionada pelos opioides parece não ter a mesma

relevância que tem nos seres humanos, uma vez que os relatos em animais são muito raros.

Os efeitos dos opioides sobre o sistema cardiovascular podem ser variáveis de acordo com a espécie, o fármaco, a via de

administração e a apresentação comercial. Os opioides puros, agonistas μ, podem ocasionar bradicardia e hipotensão leves

mediadas centralmente, por interação com receptores localizados no tronco cerebral que causam diminuição do tônus

simpático cardíaco. A hipotensão também foi associada à liberação de histamina após a administração por via intravenosa

de morfina e, principalmente, de meperidina. Além da hipotensão, a injeção IV de morfina pode, raramente, induzir

broncospasmo. Esses efeitos dependem diretamente da dose e da velocidade de aplicação. Doses clínicas de morfina,

administradas lentamente, normalmente não ocasionam efeito adverso.

A interação com os receptores μ e κ pode ocasionar inibição do centro da tosse, daí que as propriedades antitussígenas

de substâncias como codeína, butorfanol e morfina sejam amplamente conhecidas e usadas em pacientes com neoplasias

torácicas, cardiopatas e com tosse.

A motilidade no trato gastrintestinal também pode ser alterada pelos opioides, em virtude do aumento no tônus da

musculatura lisa e dos esfíncteres. Entretanto, o peristaltismo intestinal é reduzido e, a longo prazo, em casos raros, podese observar constipação intestinal. A morfina pode induzir vômito pela estimulação do quimiorreceptor da zona do gatilho

em cães e gatos, enquanto a meperidina tem efeito espasmolítico decorrente de sua atividade anticolinérgica. Os efeitos

gastrintestinais ocorrem mais frequentemente após a primeira injeção parenteral, sendo muito menos frequentes nas

administrações subsequentes e quando é usada a VO.

Diferentemente do que ocorre no homem, a tolerância (diminuição da efetividade de um fármaco após administrações

repetidas durante um período prolongado) e a dependência física (necessidade de continuar a administração de um fármaco,

após exposição prévia, para evitar o aparecimento da síndrome de abstinência) são raramente relatadas em animais.

Provavelmente, isso se deva ao fato de que em Medicina Veterinária essas substâncias são utilizadas por curtos períodos,

sendo factível que com o uso crônico esses fenômenos também possam ser observados na rotina clínica em animais.

Depois da maioria dos procedimentos cirúrgicos, o tratamento com analgésicos é necessário pelo menos durante as

seguintes 12 a 72 h, às vezes durante mais tempo dependendo do procedimento (p. ex., amputação, toracotomia ou

pancreatite). Nesse sentido, os opioides agonistas puros são os fármacos mais efetivos no tratamento da dor pós­operatória

a curto prazo.

Embora agonistas puros injetáveis como morfina, fentanila, sufentanila, alfentanila e remifentanila sejam mais efetivos,

outros fármacos como butorfanol, buprenorfina, tramadol e os adesivos de fentanila também são usados na Medicina

Veterinária.

Os opioides também são os fármacos mais eficientes no controle da dor oncológica. Mas, apesar de as propriedades

farmacológicas dessas substâncias também se aplicarem aos pacientes com câncer, neles devem ser consideradas as

condições e síndromes ocasionadas pela doença, que podem fazer necessário o uso de doses mais elevadas. Contudo, não

se pode esquecer que a resposta pode variar entre espécies, entre indivíduos da mesma espécie, depende do estado de

consciência, da intensidade, da qualidade da dor e da presença de alterações concomitantes.

Todos os agonistas puros se caracterizam por produzir analgesia dose­dependente, mas, infelizmente, efeitos

indesejáveis, como náuseas, vômito, disforia, prurido, retenção urinária, bradicardia e depressão respiratória, também

dependem da dose. Diferentemente dos cães sadios, é menos provável que esse tipo de efeitos ocorra em animais com

quadros de dor.

Morfina

A morfina é o opioide de referência e o fármaco de escolha para o tratamento da dor grave. Diferentemente dos agonistas

parciais e dos agonistas­antagonistas, não tem efeito teto, ou seja, o aumento da dose incrementa o efeito analgésico e os

efeitos adversos.

Após a administração intramuscular, sua absorção é praticamente completa. É biotransformada principalmente no fígado,

por isso, sua meia­vida e seu período de ação são maiores no gato do que no cão, 1,5 a 4 e 6,8 h e 60 min e 3 h,

respectivamente. Uma explicação plausível é que a morfina, em virtude de seu caráter hidrofílico, permanece por mais

tempo no líquido cerebroespinal do que no plasma. A administração intravenosa deve ser realizada de forma lenta, devido

ao risco de liberação de histamina e, consequentemente, a ocorrência de hipotensão e broncospasmo.

Quando administrada pela via epidural, seu período de latência gira ao redor dos 60 a 90 min e a analgesia pode perdurar

até por 24 h. A dose utilizada por esta via é 10 vezes menor à usada pela via parenteral (0,05 a 0,1 mg/kg), por isso o

aparecimento de efeitos indesejáveis é menor. Diferentemente dos anestésicos locais, a morfina não compromete a função

motora, sendo útil para fornecer analgesia pós­operatória por períodos prolongados. Efeitos como depressão respiratória,

retenção urinária e prurido, comumente relatados em humanos, têm baixa incidência em animais.

A dor é uma importante complicação nos pacientes portadores de câncer avançado e uma das principais razões para o

deterioro da qualidade de vida, por esse motivo o alívio da dor crônica ou recorrente é uma preocupação constante que

requer a administração de analgésicos por longos períodos. Nesses casos, a VO apresenta vantagens consideráveis diante

das outras vias.

Infelizmente, os poucos dados existentes sobre a administração de morfina VO apontam baixa biodisponibilidade em

cães (entre 15 e 20%), muito provavelmente em virtude do efeito de primeira passagem pelo fígado. Considerando que a

biodisponibilidade da morfina após a injeção intramuscular é 100%, poderia se pensar que as doses deveriam ser cinco

vezes maiores quando se usa a VO.

Todavia, o metabólito morfina­6­glucoronide, que tem atividade intrínseca no homem, no rato e no camundongo, poderia

também contribuir com o efeito analgésico da morfina oral em cães e gatos, podendo permitir a diminuição das doses

decorrente do acúmulo dos metabólitos ativos durante tratamentos prolongados.

Apesar de alguns autores recomendarem o uso de morfina na forma de comprimidos de liberação lenta, existem

evidências de que a biodisponibilidade após a administração da forma convencional e da forma de liberação lenta não

difere. Tampouco parece que a formulação de liberação lenta permita aumentar os intervalos de administração preconizados

para a formulação convencional, porém as concentrações plasmáticas obtidas com a primeira são mais uniformes durante

os primeiros 120 min, podendo conferir­lhe alguma vantagem clínica.

Por apresentar baixa biodisponibilidade VO, a morfina não é usada por essa via em cães. Deve ser utilizada pela via IM,

IV e peridural para o controle da dor aguda pós­operatória em cães e gatos.

Meperidina

A meperidina é um opioide sintético, menos potente do que a morfina, com estrutura similar à da atropina. Apesar de ser

agonista μ, não tem efeitos gastrintestinais adversos, porém pode provocar depressão do miocárdio por ação direta,

principalmente quando administrada em doses altas. Apresenta períodos de latência e de ação muito curtos, por isso seu

uso no controle da dor oncológica não é recomendado. Além disso, o uso crônico desse fármaco pode levar ao acúmulo de

metabólitos com potencial irritante para o sistema nervoso (normeperidina). Da mesma forma que a morfina, pode induzir

a liberação de histamina e, por isso, seu uso está contraindicado em cães e gatos com mastocitoma.

Metadona

A metadona apresenta bastante semelhança com a morfina, porém tem menor efeito sedativo, provoca vômito com menor

frequência e pode ter efeito mais prolongado. Apesar de ser recomendada por alguns autores para uso oral em cães, dados

experimentais mostram que, diferentemente do homem, por esta via sua meia­vida de eliminação é curta, sua

biodisponibilidade é baixa e seu clearance plasmático é rápido no cão. Esse opioide sintético agonista μ, κ e δ

aparentemente não produz metabólitos ativos, também parece inibir a recaptação de serotonina e de noradrenalina e foi

demonstrado que pode atuar como inibidor não competitivo dos receptores NMDA. Talvez por isso, no homem, a

metadona seja utilizada como opção eficiente na rotação de opioides quando do aparecimento de resistência, principalmente

nos casos de dor neuropática. Atualmente, tem sido muito utilizada em cães e gatos com dor grave de caráter neuropático e

no período pós­operatório pelas vias IM e IV. Cães submetidos a cirurgias oncológicas extensas que cursam com dor de

difícil controle no pós­operatório também podem se beneficiar do uso da metadona.

Fentanila

A fentanila é um potente agonista opioide total, que pela via IV, tem períodos de latência e de ação curtos (1 e 15,20 min,

respectivamente), o que o exclui dos protocolos de tratamento a longo prazo. Atualmente, encontra­se disponível na forma

de adesivos transdérmicos de liberação lenta e pode ser utilizado para o manejo da dor moderada a grave em cães e gatos,

apesar de algumas restrições. Os adesivos são comercializados nas apresentações de 25, 50, 75 e 100 μg/h, permitindo

manter a analgesia por períodos de até 3 dias. No entanto, a analgesia efetiva somente ocorre depois de aproximadamente

12 a 24 h da sua aplicação e a taxa de absorção pode mudar drasticamente entre indivíduos. Antes da aplicação, a região

escolhida deve ser depilada, desinfetada e secada para garantir máxima aderência do adesivo, que deve ser fixado ao corpo

do animal com uma bandagem elástica para garantir o máximo contato com a pele e evitar que caia com facilidade.

As taxas de liberação de fentanila podem variar com a temperatura ambiental, a temperatura, a permeabilidade e a

espessura da pele, o grau de vasodilatação ou vasoconstrição no local de aplicação, a aderência do dispositivo, o estado de

hidratação do paciente, a sudorese, o grupo étnico e a integridade do estrato córneo. Cães e gatos apresentam temperatura

corpórea maior do que a do homem, por isso, teoricamente, a absorção de fentanila desde o adesivo ocorreria mais

rapidamente. Em pacientes humanos, a incidência de depressão respiratória pode chegar a 4% e, uma vez que esta pode ser

uma complicação fatal, os adesivos de fentanila não são usados rotineiramente para o controle da dor pós­operatória, sendo

seu uso limitado ao tratamento da dor oncológica e outras condições crônicas. Como mencionado, as concentrações

plasmáticas podem variar entre aquelas que são ineficazes e as que podem provocar depressão respiratória e até mesmo

óbito, por isso o uso do adesivo de fentanila deve ser criterioso e a comunicação entre o médico­veterinário e o proprietário

precisa ser constante.

Buprenorfina

Embora se trate de um agonista parcial, tem alta afinidade pelos receptores μ. Sua associação ao receptor ocorre de forma

lenta, ocasionando períodos de latência prolongados (30 a 60 min). A meia­vida de eliminação da buprenorfina é longa no

cão (48 h) e seu período de ação é relativamente prolongado (8 h). Em doses baixas, produz analgesia, mas doses elevadas

podem ser, teoricamente, menos efetivas, caracterizando o efeito teto, no qual o aumento da dose não intensifica o efeito

farmacológico, pelo contrário, pode diminuir sua atividade. Na prática, talvez seja difícil atingir o efeito teto com as doses

usadas clinicamente.

A buprenorfina deve ser administrada em intervalos de 6 a 8 h no cão e de 8 h no gato. Considerando seu longo período

de latência, deve ser administrada pelo menos 45 min antes do momento em que se deseja a analgesia.

Por ser agonista parcial, pode induzir bradicardia e, em doses altas, ocasionar depressão respiratória. Em virtude de sua

grande afinidade, a reversão com antagonistas puros pode ser ineficiente, sendo necessário o uso de suporte ventilatório e

de analépticos.

Recentemente, foi observado que os dados farmacocinéticos obtidos após a administração de doses iguais de

buprenorfina (0,01 mg/kg) são similares para as vias IV, IM e transmucosa (administrada diretamente na superfície

mucosa) no gato, sugerindo que esta última via pode ser de grande utilidade clínica nesta espécie.

Infelizmente, a buprenorfina não está mais disponível no mercado nacional há alguns anos.

Butorfanol

É um agonista do receptor κ e agonista parcial do receptor μ e, da mesma forma que a buprenorfina, também tem efeito

teto. Aparentemente, é mais eficiente para o controle da dor visceral, tendo menor sucesso no alívio da dor somática.