Havendointerrupçãodo 탵鑲uxo,pequenasedelicadas modiהꬌcações naposiçãodocateterpodem auxiliar naremoçãodo 탵鑲uxoremanescente.Casotal manobra não

sejaeהꬌcaz,éprovávelqueovolumede 탵鑲uidojátenhaseesgotadoosuהꬌcienteparacolapsardeformasigniהꬌcativaoespaçopericárdico. A partirdeentão,deveseremoverocateter

Higienizarosítiodeintroduçãodocateter.

Figura 39.6 Posicionamento do animal durante a pericardiocentese. É possível notar os eletrodos conectados aos

membros para captação do traçado eletrocardiográfico, cujo monitoramento é fundamental ao longo do procedimento.

Figura 39.7 Detalhe da introdução do cateter na cavidade torácica. Uma vez iniciada a drenagem, o cateter é, então,

conectado a uma válvula de três vias para possibilitar a remoção do líquido pericárdico sem a necessidade de abertura do

sistema.

Figura 39.8 Aspecto do líquido pericárdico drenado. Embora lembre sangue, é importante ressaltar que não ocorre

coagulação.

Quimioterapia e radioterapia podem ser utilizadas, embora tenham valor limitado e custo elevado. Nos casos de

hemangiossarcoma, protocolos envolvendo a doxorrubicina têm sido utilizados, associados ou não à cirurgia. Para os casos

de mesotelioma, tem sido estudado o uso intracavitário de cisplatina e carboplatina. Recomenda­se consultar os capítulos

referentes a cada neoplasia em particular para informações detalhadas a respeito dos protocolos quimioterápicos

disponíveis e recomendados atualmente.

Prognóstico

A maioria das neoplasias cardíacas apresenta prognóstico que varia de reservado a desfavorável. Para os

hemangiossarcomas tratados apenas pela ressecção cirúrgica, a sobrevida média em animais varia de 45 dias a 5 meses.

Embora essa taxa aumente quando o tratamento é associado à quimioterapia, a média relatada permanece em torno de 164

dias. Nas neoplasias de corpo aórtico, o prognóstico pode não ser desfavorável, especialmente quando o tumor for pouco

exsudativo ou houver mínimo comprometimento pericárdico. Já se reportou que a taxa de sobrevivência aumenta

significativamente (de 42 para 730 dias) em cães com neoplasias de corpo aórtico submetidos à pericardiectomia

comparativamente àqueles que não foram operados.

Perspectivas futuras

A crescente longevidade dos animais tem intensificado a busca por novos métodos diagnósticos e terapêuticos. Nesse

sentido, é provável que novos protocolos quimioterápicos tragam outra perspectiva aos pacientes caninos e felinos

diagnosticados com neoplasias cardíacas. O aprimoramento dos métodos de diagnóstico por imagem certamente favorecerá

a identificação da origem do tumor e/ou seu sítio de implantação no tecido cardíaco. Além disso, métodos imunológicos de

identificação celular poderão facilitar o reconhecimento das neoplasias a partir das efusões pericárdicas e pleurais, tornando

o diagnóstico citológico, de fato, confiável.

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■

Neoplasias mamárias em cadelas

Incidência e etiologia

Os tumores de glândulas mamárias são os tumores mais frequentes nas cadelas, representando cerca de 50 a 70% de todas

as neoplasias nessa espécie. Da mesma forma nas mulheres, o câncer de mama também é o tumor mais comum e estima­se

o surgimento de 1 milhão de novos casos no mundo a cada ano, proporcionando alto risco de óbitos por conta das

metástases secundárias a essa neoplasia. No entanto, a incidência nas cadelas é três vezes maior do que nas mulheres.

Em razão da elevada incidência dos tumores mamários em fêmeas da espécie canina, seu estudo vem crescendo em

relação a outras afecções. Cada vez mais, os proprietários exigem que seus animais de estimação tenham atenção

semelhante àquela prestada aos doentes humanos. Além disso, os estudos dos tumores mamários caninos fornecem

informações importantes também no âmbito da Oncologia comparada, uma vez que as cadelas são consideradas um

excelente modelo comparativo ao entendimento da carcinogênese dessa neoplasia em virtude de os aspectos

epidemiológicos, clínicos, comportamento biológico e molecular serem semelhantes aos apresentados nas mulheres.

Estima­se que no Brasil a incidência de tumores malignos caninos seja superior a 70%, sendo maior do que nos EUA,

cuja incidência descrita é de 50%, possivelmente pela prática comum de realização de ovário­histerectomia (OH) em

cadelas jovens.

O tumor mamário acomete principalmente fêmeas caninas de meia­idade a idosas com faixa etária entre 7 e 12 anos.

Cães com menos de 5 anos raramente são acometidos por tumores mamários, especialmente tumores malignos. Entretanto,

a idade de incidência pode variar com o tempo de vida das raças caninas, assim cães de grande porte que naturalmente

apresentam menor tempo de vida tendem a apresentar tumores mamários em idades mais jovens do que cães de pequeno

porte. Já em machos, é descrito um risco bastante inferior (1% ou menos) de desenvolvimento de tumor de glândula

mamária.

As raças nas quais se observa maior incidência dessa neoplasia são Poodle, Dachshund, Yorkshire Terrier, Cocker

Spaniel, Pastor­alemão, Boxer, Fox Terrier, além dos animais sem raça definida (SRD); há também variações no

acometimento de determinadas raças dependendo da localização geográfica. A presença acentuada dos tumores mamários

em algumas raças sugere um envolvimento hereditário e suscetibilidade genética dessa neoplasia, sendo considerada um

importante fator de risco, assim como a idade e a exposição hormonal.

Em mulheres, sabe­se que a mutação familiar nos genes BRCA 1 e BRCA 2 está relacionada com um risco acumulativo

de 85% de desenvolvimento do câncer de mama, enquanto, em cães, a avaliação desses marcadores apresentou resultados

contraditórios, mas, quando há mutação concomitante de ambos os genes, parece haver um aumento do risco em algumas

raças.

Vários estudos têm sido realizados na tentativa de se comprovar o envolvimento da exposição hormonal no

desenvolvimento do câncer de mama. O estrógeno e a progesterona são necessários para o desenvolvimento e a maturação

natural da glândula mamária. Esses hormônios têm efeito mitogênico sobre o epitélio das células mamárias e induzem

proliferação do epitélio ductal intralobular e desenvolvimento dos ductos e lóbulos que resultam no crescimento das

glândulas mamárias, apresentando uma importante influência na carcinogênese dos tumores mamários.

Existem diferenças significativas quanto ao índice de risco em cadelas castradas e não castradas dependendo da fase em

que a intervenção cirúrgica é efetuada. A OH realizada antes do primeiro estro reduz o risco de desenvolvimento da

neoplasia mamária para 0,5%. Entretanto, o efeito protetor da castração diminui rapidamente com o decorrer dos próximos

ciclos estrais. Assim, o risco aumenta para 8% nas fêmeas esterilizadas após o primeiro estro e 26% após o segundo ciclo

estral. A maioria dos estudos não identificou benefício da castração após os 4 anos de idade, embora o risco de tumores

benignos parece reduzir com a OH mesmo em idade avançada.

Desse modo, a prevenção da exposição hormonal durante o período da puberdade, fase em que as glândulas mamárias se

desenvolvem e se tornam maduras, seria o melhor método para prevenir os tumores mamários, ou seja, antes do início do

ciclo estral. Sugere­se, portanto, que os efeitos dos hormônios ovarianos essenciais e irreversíveis para o risco de

desenvolvimento do tumor das glândulas mamárias ocorram no início da vida.

A maioria dos estudos não conseguiu comprovar se a variação hormonal fisiológica sobre as glândulas mamárias, como

irregularidades do ciclo estral, cistos foliculares ovarianos, corpo lúteo persistente, hiperplasia endometrial cística,

pseudociese e parto, os quais normalmente ocorrem depois dos primeiros ciclos estrais, teria influência significativa no

desenvolvimento tumoral. O efeito protetor da gestação, bem conhecido em humanos, também não foi demonstrado nos

cães.

O uso de progestágenos injetáveis para prevenir o estro em cães já foi correlacionado com o aumento da incidência de

tumores benignos e o aumento da incidência tardia de tumores malignos. A administração prolongada de estrógenos, por

sua vez, não tem demonstrado aumento no número de casos de tumores mamários em cães, embora o risco da ocorrência

de neoplasias malignas foi maior após um longo período de administração experimental de estrógenos combinados com

progestágenos. A progesterona, assim como os progestágenos sintéticos (acetato de clormadinona e acetato de

medroxiprogesterona), induzem o desenvolvimento lóbulo­alveolar completo da glândula mamária, com hiperplasia de

elementos secretórios e mioepiteliais, ao passo que o estradiol estimula o crescimento ductal.

A administração de progestágenos pode inclusive levar ao acometimento de cadelas mais jovens. Segundo Norwegian

Canine Cancer Registry, cães que receberam progestágenos exógenos para prevenção do estro tiveram um aumento de 2,3

vezes do risco de desenvolvimento de tumores mamários.

O tecido normal da glândula mamária contém tanto receptores de estrógeno (RE) como receptores de progesterona (RP),

semelhantemente ao que ocorre nos tumores benignos. Enquanto nos carcinomas a expressão desses receptores é baixa, nas

metástases, raramente são expressos.

A concentração desses receptores hormonais também é influenciada pela idade e pelo status hormonal, assim cadelas

intactas e mais jovens na fase de estro apresentam maior chance de terem tumores positivos para esses receptores do que as

cadelas castradas e mais velhas. Além disso, as expressões de RE e RP estão inversamente correlacionadas com o tamanho

tumoral e o tipo histopatológico, uma vez que tumores grandes e indiferenciados ou os carcinomas anaplásicos

normalmente não expressam esses receptores hormonais – esse dado sugere uma independência hormonal e uma associação

da perda desses receptores com a agressividade tumoral e com o comportamento clínico.

Em um estudo de Millanta et al. com 85 lesões mamárias (28 displasias, 21 lesões benignas e 36 carcinomas [4 in situ e

32 invasivos]) provenientes de 47 cães, com mais 10 amostras de tecido mamário normal, verificou­se que 100% das

amostras normais e displásicas e 95% dos tumores benignos foram positivos para os receptores de estrógeno.

1,2 Dos

carcinomas invasivos, 92% apresentaram alguma coloração para RE, embora somente em 62% observou­se forte marcação

nuclear. Nenhuma diferença significativa na expressão quantitativa de RE foi encontrada entre as lesões normais,

displásicas, benignas e in situ, ao passo que a expressão de RE em carcinomas invasivos foi significativamente mais baixa.

Nesse mesmo estudo, a expressão de RP também foi menor em lesões malignas e benignas quando comparada com o

tecido mamário normal.

O hormônio do crescimento (GH) apresenta participação direta sobre o tecido mamário, atuando também de forma

indireta por intermédio do fator de crescimento semelhante à insulina­1 (IGF­1). Ambos estão implicados na carcinogênese

do câncer de mama nas mulheres e acredita­se que em cadelas também.

Já os níveis de prolactina, cuja expressão foi avaliada no tecido e no soro sanguíneo de cadelas com tumores mamários

malignos e benignos, foram significativamente maiores nas amostras de neoplasia e no soro sanguíneo de pacientes com

tumores malignos.

A dieta e a obesidade também podem contribuir com o risco de desenvolvimento de tumores mamários, porém em menor

grau. Estudos epidemiológicos em roedores e humanos demonstraram que dietas muito gordurosas e a obesidade

aumentam o risco da ocorrência das neoplasias mamárias.

A obesidade está associada a uma diminuição da concentração sérica de hormônio sexual ligado à globulina, resultando

no aumento de níveis séricos de estrógeno livre. Além disso, o tecido adiposo pode ser uma fonte de aumento de produção

de estrógeno via aromatase mediada pela conversão de andrógenos.

■

■

Outros fatores podem ter importância na progressão dos tumores mamários caninos e, sempre que possível, devem ser

avaliados: Ki­67, E­caderina, EGFR, HER­2, BCL­2, ciclo­oxigenase­2 (COX­2), BAX, caspases 3 e 8, VEGF e p­53.

Comportamento natural

Os tumores benignos apresentam evolução lenta, são circunscritos e não aderidos aos tecidos adjacentes, enquanto os

tumores malignos exibem crescimento invasivo e, na maioria das vezes, evolução rápida e podem se espalhar para outros

locais. As metástases dos tumores mamários podem ocorrer tanto pela via linfática como pela hematógena e os principais

órgãos afetados são os linfonodos regionais, o pulmão, o fígado, o baço, a pele, o encéfalo, os ossos e os rins.

Segundo Sorenmo, a sobrevida global de 2 anos de cadelas com neoplasias malignas é de 25 a 40%, entretanto essa

sobrevida pode ser influenciada por vários fatores, como o tipo histológico, grau de malignidade, estádio da doença e

tratamento utilizado.

3

Sinais clínicos

Normalmente, as cadelas com tumores mamários estão clinicamente saudáveis no momento do diagnóstico e os tumores

podem ser facilmente identificados por um profissional durante o exame físico de rotina. As cadelas não castradas e idosas

devem ser submetidas a uma análise mais minuciosa das glândulas mamárias por apresentarem maior risco.

Os tumores mamários normalmente apresentam­se como nódulos circunscritos de tamanho variado, podendo ser bem

pequenos e até mesmo extremamente desenvolvidos (Figura 40.1). Alguns tumores podem ser irregulares, estar ulcerados,

inflamados e aderidos à musculatura. A mobilidade tumoral é variável. Quando os tumores estão ulcerados, pode ocorrer

contaminação bacteriana secundária evoluindo para áreas de necrose.

A maioria das cadelas apresenta cinco pares de glândulas mamárias, embora quatro ou seis pares já tenham sido

verificados em raros casos, sendo duas mamas torácicas, cranial e caudal (M1 e M2, respectivamente), duas mamas

abdominais, cranial e caudal (M3 e M4, respectivamente) e uma mama inguinal (M5). As mamas abdominais caudais e

inguinais são as mais acometidas em virtude do maior tamanho tecidual, necessitando também de palpação mais minuciosa,

pois a identificação de tumores pequenos pode ser dificultada (Figura 40.2). Aproximadamente, 66% das neoplasias

localizam­se nessas glândulas, por serem as que contêm maior quantidade de parênquima mamário, sofrendo maior

alteração proliferativa em resposta aos hormônios ovarianos.

Em cerca de 70% dos casos, estão presentes mais de um nódulo em uma mesma glândula mamária ou envolvendo

simultaneamente mais de uma glândula, podendo ainda apresentar tipos histológicos distintos. Assim, todos os tumores

mamários devem ser biopsiados, por poder se tratar de tumores primariamente independentes. Os tumores com piores

prognósticos determinarão a evolução clínica dos pacientes.

O carcinoma inflamatório é um tipo de tumor mamário maligno bastante incomum que, microscopicamente, caracterizase pela presença de qualquer tipo de carcinoma mamário associado a uma intensa reação inflamatória e à presença de

êmbolos tumorais em vasos linfáticos na derme. Macroscopicamente, manifesta­se com uma apresentação clínica única,

sinais de dor aguda, edema acentuado das glândulas mamárias, calor, eritema, endurecimento e espessamento da região,

podendo acometer uma ou ambas as cadeias mamárias. Linfedema pode ser observado em um ou em ambos os membros

pélvicos como resultado da obstrução dos vasos linfáticos. Suspeita­se desse tipo de tumor quando ocorre crescimento

tumoral rápido associado aos sinais clínicos (Figura 40.3).

■

Figura 40.1 Fêmea canina com neoplasia em mama abdominal caudal (M4) esquerda. Tumor maior que 5 cm de diâmetro,

irregular, não aderido à musculatura e não ulcerado.

Figura 40.2 Paciente com neoplasia mamária em mamas abdominais caudais (M4) e mamas inguinais (M5), direita e

esquerda. Nota­se a presença de um par a mais de glândula mamária caudal à M5.

O prognóstico dessa neoplasia é desfavorável, uma vez que a maioria das cadelas com carcinoma inflamatório apresenta

metástases a distância, principalmente em linfonodos inguinais e ilíacos internos, pulmões, fígado, rins e, com menos

frequência, em ossos, bem como sintomatologia de doença sistêmica.

O diagnóstico dessa neoplasia é baseado no exame clínico das mamas e nos achados histopatológicos. O tratamento

cirúrgico não é indicado. O carcinoma inflamatório pode acometer tanto humanos quanto cães, sendo estes últimos a única

espécie animal em que o câncer ocorre espontaneamente. É importante diferenciar o carcinoma inflamatório de mastite

inflamatória, embora esta seja menos comum em cães, tenda a ser mais localizada e, em geral, ocorra após o estro, a

gestação ou a pseudogestação.

Diagnóstico

Deve incluir exame físico geral do paciente e exame minucioso das mamas. A palpação retal pode revelar linfadenopatia

ilíaca interna. Exames complementares devem ser realizados como hematológico e bioquímico sérico (função renal e

hepática) para avaliação do estado de saúde do paciente, permitindo, assim, o planejamento terapêutico. O coagulograma

deve ser realizado quando há suspeita da ocorrência de carcinoma inflamatório em razão da associação com a coagulação

intravas­cular disseminada.

Outro exame importante para determinar o estado de saúde do paciente e o estadiamento tumoral é o exame radiográfico

do tórax em três projeções (lateral direita, lateral esquerda e ventrodorsal), para verificar presença de metástases no

parênquima pulmonar (Figura 40.4) e em linfonodos esternais. Lesões pulmonares com 6 a 8 mm já podem ser detectadas

pelo exame radiográfico convencional, entretanto, para detecção precoce de metástases, com tamanhos inferiores a 6 mm,

deve ser utilizada a tomografia computadorizada.

Figura 40.3 Paciente com carcinoma inflamatório. É possível observar o acometimento das mamas abdominais craniais

(M3), abdominais caudais (M4), inguinais (M5) direita e esquerda, apresentação nodular em placa, com eritema e

espessamento da pele e linfedema bilateral dos membros pélvicos. Imagem pós­biopsia incisional para avaliação

histopatológica.

A maioria das neoplasias mamárias é maligna e, em 25% dos casos, os animais apresentam metástases em linfonodos

regionais no momento do diagnóstico e, por vezes, no parênquima pulmonar. Micrometástases podem estar presentes em

muitos casos, mas não são visíveis por meio do exame radiográfico.

O exame citológico deve ser sempre realizado, pois permite a exclusão de diagnósticos diferenciais, como mastite,

lipoma, mastocitoma, entre outras neoplasias (Figura 40.5).

Além disso, pode ser usado para avaliar metástases em linfonodos regionais. A citologia é um método seguro para

inspeção dos linfonodos, apresentando sensibilidade de 100% e especificidade de 96% para identificação de metástases.

Desse modo, a citologia aspirativa com agulha fina (CAAF) ou punção biopsia aspirativa (PBA) de linfonodos palpáveis

contribui para a determinação do estadiamento tumoral e escolha terapêutica, e deve ser realizada sempre que o linfonodo

apresentar alterações de volume, formato e consistência durante a avaliação clínica do paciente. Em casos positivos ou com

suspeita de metástase, deve ser realizada a excisão do linfonodo comprometido.

Figura 40.4 Imagem radiográfica em projeção lateral direita representativa de metástases de carcinoma mamário em

parênquima pulmonar.

Figura 40.5 Coleta de material para avaliação citológica de tumor mamário canino.

A CAAF ou PBA também é válida na tentativa de diagnosticar os carcinomas inflamatórios, mas o diagnóstico

definitivo é realizado por meio de biopsia incisional e exame histopatológico.

O esfregaço celular obtido pela citologia dever ser secado ou imediatamente fixado em álcool a 70% para não

comprometer a qualidade do material. Deve­se evitar a contaminação com sangue, pelo e necrose.

O exame citopatológico dos tumores epiteliais benignos contém pequenos grupos de células ductais coesas, com pouco

citoplasma e núcleos uniformes circulares a ovais. Os limites nucleares são lisos e o padrão de cromatina é vesicular, com

trama delicada (Figura 40.6 A). É frequente a presença de lóbulos intactos e de tecido conjuntivo na amostra.

Pode­se observar, ainda, ao exame citopatológico do tumor misto, células epiteliais, sozinhas ou em pequenos

agrupamentos, e a presença de células mioepiteliais. Além disso, frequentemente se observa um material mixoide, fibrilar e

refringente ao fundo. O tumor misto pode conter ainda osteoblastos, osteoclastos, células hematopoéticas e material

extracelular acidofílico, e pode ser benigno ou maligno, dependendo do grau de atipia das células epiteliais e/ou

mioepiteliais (Figura 40.6 B).

Os tumores epiteliais malignos se caracterizam pela disposição das células epiteliais agregadas em camadas ou algumas

vezes individualizadas. As células epiteliais são arredondadas, com núcleo excêntrico arredondado a oval e quantidade

moderada de citoplasma basofílico que pode conter vacúolo claro. Além disso, existem outras características de

malignidade observadas nessas células, como alta proporção núcleo: citoplasma, amoldamento nuclear, grandes e múltiplos

nucléolos, bi e até mesmo multinucleação, entre outros critérios de malignidades (Figura 40.7).

No entanto, o diagnóstico definitivo dos tumores mamários será obtido pela avaliação histopatológica, na qual são

verificados o tipo histológico, o pleomorfismo nuclear, o índice mitótico, a presença de necrose, o grau de malignidade, a

invasão linfática e vascular.

Caso o paciente apresente mais de um tumor distribuído ao longo da cadeia mamária, deve­se tomar o cuidado de enviar

pelo menos um fragmento de cada tumor para a avaliação histopatológica, pois os tumores podem apresentar diferentes

tipos histológicos ou ainda ocorrer tumores malignos e benignos no mesmo animal. As margens laterais e profundas, após

serem previamente identificadas, também devem ser avaliadas para presença de células neoplásicas, assim como os

linfonodos regionais. As áreas centrais necróticas tumorais devem ser excluídas.

É importante também tomar cuidado no envio da amostra para o patologista, observando se há quantidade suficiente do

material coletado, se a amostra foi fixada corretamente e se todas as informações necessárias estão sendo enviadas com a

amostra – uma vez que o envio inadequado pode comprometer a qualidade do exame.

Após a coleta do material, recomenda­se realizar a fixação das amostras em formalina a 10%, em um volume 10 vezes

maior que o tamanho do fragmento tumoral e enviar ao laboratório dentro de 24 h para não comprometer uma futura

avaliação imuno­histoquímica, uma vez que, para análise imuno­histoquímica, após 24 h de fixação em formalina a 10%, a

amostra deverá ser mantida em álcool a 70% até seu processamento.

■

Figura 40.6 Citologia aspirativa de tumor mamário benigno. A. Adenoma mamário. É possível observar a presença de

células epiteliais em grupo com pouco citoplasma e núcleos uniformes. B. Tumor misto benigno. É possível notar a

presença de células mioepiteliais envolvidas por um componente mesenquimal acidofílico. Coloração de Giemsa. Objetiva

de 40 ×.

Figura 40.7 Citologia aspirativa de carcinoma mamário. Presença de bloco denso de células epiteliais com pleomorfismo

nuclear e nucléolo evidente. Coloração de Giemsa. Objetiva de 40 ×.

A classificação histopatológica dos tumores mamários caninos é uma ferramenta importante na predição do

comportamento biológico dessa neoplasia, no entanto há controvérsias entre os patologistas em razão de sua complexidade

histogenética. As classificações mais utilizadas são de Moulton

4

, da Organização Mundial da Saúde (OMS) apud Misdorp

et al.

5 e, recentemente, de Goldschmidt et al.

6

, havendo algumas divergências entre elas. No entanto, Cassali et al.

7

apresentaram uma nova proposta de classificação histológica dos tumores mamários caninos por meio de um consenso

entre patologistas e oncologistas clínicos veterinários a fim de padronizar o diagnóstico, os fatores prognósticos e o

tratamento das neoplasias mamárias caninas no Brasil.

A avaliação da graduação histológica dos tumores mamários epiteliais caninos mais utilizada baseia­se no sistema de

Elston e Ellis

8

, modificado do sistema proposto por Nottingham, o qual se caracteriza pela avaliação da formação tubular

do tumor, do pleomorfismo nuclear e do índice mitótico.

Acredita­se que os tumores de mama em pacientes caninos se transformem durante um longo período de tumores

benignos para malignos e que a forma carcinomatosa seja seu processo final, embora alguns tumores possam não sofrer tal

alteração, permanecendo benignos e pequenos.

De forma geral, os tumores mamários podem se originar de células epiteliais dos ductos ou dos alvéolos, de células

mioepiteliais adjacentes ao epitélio dos ductos ou alvéolos ou de tecido conjuntivo intersticial. Os tumores mistos

originam­se de pelo menos dois tipos celulares, geralmente células epiteliais e mioepiteliais, exibindo grande variedade

histológica (Figuras 40.8 a 40.10). A classificação dos tumores mamários em cadelas, segundo Cassali et al.

7

, está

disposta no Quadro 40.1.

Estadiamento

O estadiamento das neoplasias mamárias em cadelas tem por objetivo avaliar o tamanho do tumor primário, o

comprometimento dos linfonodos regionais e a presença de metástases a distância. O estadiamento permite estabelecer o

prognóstico da enfermidade e o planejamento do tratamento. Esse estadiamento é realizado segundo o sistema TNM

(tumor, linfonodo e metástase), proposto pela OMS para os tumores mamários caninos. O sistema original de estádio foi

proposto por Owen (1980)

9

, entretanto a versão modificada é a mais utilizada pelos oncologistas veterinários, em que os

estádios 1, 2 e 3 correspondem ao tamanho tumoral, o estádio 4 ao comprometimento dos linfonodos regionais e o estádio

5 refere­se às metástases a distância, independente do tamanho tumoral e do status nodal (Tabela 40.1). Esse sistema de

estadiamento tumoral foi formulado apenas para os tumores epiteliais caninos e, portanto, não é recomendado para os

sarcomas.

■ Tratamento

A remoção cirúrgica completa de neoplasias localizadas, sem envolvimento metastático, é o procedimento terapêutico que

confere maior probabilidade de cura dos tumores mamários, desde que os princípios de cirurgia oncológica sejam

rigorosamente respeitados. Além disso, a ressecção tumoral permite análise histopatológica, aumenta a sobrevida do

paciente, proporciona qualidade de vida e, com exceção do carcinoma inflamatório ou da presença de metástases a

distância, pode ser curativa.

Figura 40.8 Corte histológico de tumor misto benigno. Epitélio tubular bem diferenciado com proliferação mioepitelial com

matrix mixoide ao centro. Nota­se ainda material eosinofílico intratubular, mimetizando uma glândula mamária em lactação.

Coloração de hematoxilina­eosina. Objetiva de 20 ×.

Figura 40.9 Corte histológico de carcinoma anaplásico. A. Presença de células epiteliais individualizadas, altamente

infiltrativas no tecido adjacente, pleomorfismo nuclear acentuado, frequentes figuras de mitoses atípicas e nucléolos únicos

ou múltiplos. B. Áreas de invasão linfática (setas). Coloração de hematoxilina­eosina. Objetiva de 40 ×.

Figura 40.10 Corte histológico de carcinoma em tumor misto. Neoplasia mamária constituída de células epiteliais malignas

em arranjo papilífero, acompanhada de proliferação de células mioepiteliais associadas à matrix óssea (seta). Coloração de

hematoxilina­eosina. Objetiva de 10 ×.

A escolha do tipo de cirurgia a ser realizada depende do estadiamento tumoral, da drenagem linfática da glândula

mamária acometida, da localização da lesão e do consentimento do proprietário, podendo ser utilizadas as técnicas de

nodulectomia ou lumpectomia, mastectomia regional, mastectomia uni ou bilateral.

Muitos estudos têm sido realizados verificando a eficácia dessas técnicas em termos de recidiva tumoral e sobrevida das

pacientes, sendo a nodulectomia e a mastectomia radical modalidades cirúrgicas bastante debatidas. O estudo de MacEwen

et al. com 144 cadelas comparou os resultados da mastectomia simples em relação à remoção completa da cadeia mamária,

entretanto não foram verificadas diferenças nas taxas de recidiva e sobrevida das pacientes.

11 No entanto, Stratmann et al.

sugeriram que a cadeia mamária total deveria ser removida independentemente do tamanho tumoral e do número de lesões

ao longo da cadeia mamária, uma vez que foi observado um aumento da frequência de aparecimento de novos tumores no

tecido mamário remanescente ipsilateral de cadelas tratadas com mastectomia regional (58%).

12

Para a realização da exérese cirúrgica, é necessário o conhecimento da drenagem linfática das glândulas mamárias. Os

linfonodos envolvidos são o axilar, o inguinal superficial, o sublombar e o esternal cranial. A drenagem linfática nos

tumores mamários é complexa. Embora a drenagem possa ocorrer entre todas as glândulas, a maioria das conexões é entre

as mamas torácicas craniais e caudais e entre as mamas abdominais caudais e as inguinais.

Baseando­se na drenagem linfática, tumores envolvendo as mamas torácicas craniais, caudais e abdominais craniais

devem ser removidos em bloco. Tumores envolvendo as mamas abdominais caudais e as inguinais também devem ser

removidos em bloco, incluindo os linfonodos adjacentes. Os linfonodos axilares raramente estão envolvidos e não devem

ser removidos profilaticamente, a menos que estejam aumentados. Os linfonodos inguinais devem ser retirados quando

estiverem aumentados ou quando a mama inguinal for removida, pois esse linfonodo está intimamente associado a essa

mama.

Quadro 40.1 Classificação dos tumores mamários em cadelas segundo Cassali.

Lesão epitelial não neoplásica

Hiperplasiaepitelial

Hiperplasiaductal

Hiperplasialobular

Adenose

Lesões de célulascolunares

Alteraçãodecélulas colunares

Hiperplasiadecélulas colunares

Lesõesatípicasdecélulas colunares

Tumores benignos

Adenoma

Adenomacomplexoouadenomioepitelioma

Adenomabasaloide

Fibroadenoma

Tumor mistobenigno

Papilomaductal

Tumoresmalignos

Carcinomas

Carcinomas insitu(ductalelobular)

Carcinomaem tumor misto

Carcinomapapilar

Carcinomatubular

Carcinomasólido

Tipos especiais de carcinomas

Carcinoma micropapilar

Carcinomalobular invasivo

Carcinomalobularpleomór〼‾co

Carcinomasecretório

Carcinoma mucinoso

Carcinomaricoem lipídio

Carcinomadecélulasescamosas

Carcinomadecélulas fusiformes

Carcinomaanaplásico

Neoplasia mamáriacom diferenciaçãosebácea

Neoplasiasmioepiteliais

Adenomioepitelioma maligno

Sarcomas

Fibrossarcoma

Osteossarcoma

Carcinossarcoma

Sarcomaem tumor misto

Outrossarcomas

Condrossarcoma

Lipossarcoma

Hemangiossarcoma

AdaptadodeCassalietal.,2014.

7

Tabela 40.1 Estadiamento das neoplasias mamárias em cadelas.

Estádio Tamanho tumoral Status nodal Metástases a distância

1 < 3cm (T1) N0 M0

2 3a5cm (T2) N0 M0

3 > 5cm (T3) N0 M0

4 QualquerT N1(positivo) M0

5 QualquerT Qualquer N M1(presençade metástase)

Adaptadade Rutteman etal.,2011.

10 M = metastase; N = nódulo;T = tumor.

Os defensores da remoção de toda a cadeia ou de ambas, quando for necessário, argumentam que esse é o melhor

procedimento para remover todas as lesões (macro e microscópicas); além disso, esse tipo de conduta minimiza os riscos

futuros em virtude da redução do tecido mamário.

Nas neoplasias que envolvem várias mamas bilateralmente, pela dificuldade de se efetuar a síntese cirúrgica, recomendase a exérese em duas etapas por meio da mastectomia unilateral. Se houver necessidade, pode­se empregar dreno de

Penrose nas mastectomias radicais, por 3 a 5 dias, ou até obter­se o controle da exsudação.

Caso a castração do animal seja realizada no mesmo tempo cirúrgico, para evitar a penetração de células tumorais no

interior da cavidade abdominal, deve­se realizar a ressecção tumoral após o fechamento do abdome.

As margens de segurança preconizadas são de 2 a 3 cm de tecido circunjacente normal, podendo, assim, reduzir o risco

de recidivas locais. Dependendo do tamanho da massa tumoral, há necessidade de se obter margens profundas, incluindo a

fáscia da musculatura abdominal e/ou parte da parede abdominal, e deve ser excisada em bloco com o tumor. No entanto, a

ressecção com amplas margens de segurança pode dificultar a sutura da ferida cirúrgica.

A exérese com bordos limpos é imprescindível, pois, caso ocorra deiscência da sutura, decorrente de isquemia por

tensão exagerada, como complicação pós­operatória, pode­se optar por cicatrização por segunda intenção ou então pelo

emprego de técnicas reconstrutivas. Fatores como formação de seromas e hematomas, infecção, tensão exagerada nas

linhas de sutura e necrose tecidual podem culminar com deiscência de sutura.

A walking suture (Figura 40.11) é a sutura mais usada para a síntese de feridas amplas, resultantes de extensas

ressecções tumorais. Essa sutura viabiliza a mobilização de pele das laterais para o centro da ferida cirúrgica, ao mesmo

tempo em que reduz o “espaço morto”, evitando a formação de serosidade. Esse padrão de sutura permite distribuir a

tensão ao longo de toda a ferida, diminuindo assim as áreas de isquemia e deiscência.

Normalmente, há diminuição da velocidade de reepitelização em pacientes com idade avançada. Atraso na cicatrização

pode ocorrer em virtude de caquexia, alterações no metabolismo e redução na função das células inflamatórias, fatores

frequentemente observados em pacientes oncológicos.

As complicações pós­operatórias do tratamento cirúrgico incluem dor, inflamação, hemorragia, formação de seromas,

infecção, necrose isquêmica, deiscência, edema, principalmente nos membros pélvicos, e recidiva da neoplasia.

A ressecção cirúrgica é questionada como tratamento do carcinoma inflamatório em razão da extensão da lesão

microscópica profunda e difusa, pelo alto risco de metástases e de desenvolvimento de coagulopatia. Marconato et al.

avaliaram 43 cães com carcinoma inflamatório e apenas 3 deles tiveram condições de ser submetidos à mastectomia

unilateral com base no exame físico; entretanto, esses 3 cães apresentaram células neoplásicas residuais na margem

cirúrgica.

13

Indica­se, nesses casos, tratamento paliativo com o uso de fármacos que promovam efetivo controle álgico,

podendo ser associado à quimioterapia antineoplásica e/ou inibidores de COX­2.

Figura 40.11 Walking suture empregada na síntese cirúrgica após a mastectomia. Inserção do fio de poliglactina na derme

(1) e na fáscia do músculo reto abdominal (2).

Pacientes caninos que apresentam tumores pequenos e bem diferenciados apresentam um excelente prognóstico após a

ressecção cirúrgica, enquanto o prognóstico para as neoplasias mais avançadas ou com alto grau de malignidade e com

grande chance de desenvolvimento metastático é de reservado a ruim, sendo necessário o emprego de terapias adjuvantes.

A quimioterapia adjuvante é recomendada em cães com tumores mamários malignos de alto risco, embora sua real

eficácia seja desconhecida, sendo necessários mais estudos para determinar os benefícios provocados pela quimioterapia no

tratamento dos tumores mamários caninos. Cães com tumores grandes, tipos histológicos agressivos, como carcinomas

sólidos, carcinomas micropapilares, carcinomas anaplásicos e carcinossarcomas e linfonodos positivos, possivelmente não

seriam efetivamente tratados apenas com a cirurgia, sendo recomendada a associação de outras modalidades terapêuticas

adjuvantes, como quimioterapia antineoplásica.

Os protocolos quimioterápicos propostos na literatura consistem na administração da doxurrubicina associada à

ciclofosfamida, ou no uso da carboplatina, da cisplatina ou da carboplatina como agentes únicos, e gencitabina associada à

carboplatina (Tabelas 40.2 a 40.5). Nos casos da presença de múltiplas metástases no parênquima pulmonar ou em outros

órgãos, o uso do paclitaxel proporcionou aumento da sobrevida em alguns casos (Tabela 40.6).

A quimioterapia também é recomendada no tratamento de osteossarcoma primário em glândula mamária, uma vez que a

glândula mamária é um dos locais mais comuns de ocorrência do osteossarcoma extraesquelético, o que proporciona uma

sobrevida muito maior quando comparada com o tratamento cirúrgico isolado.

Ao final do tratamento quimioterápico, os pacientes devem ser monitorados a cada 3 meses no 1

o ano e a cada 6 meses

durante o 2

o ano até completar 2 anos após o tratamento.

Tabela 40.2 Protocolo de administração de doxorrubicina e ciclofosfamida no tratamento das neoplasias mamárias

malignas de cadelas.

Dia Doxorrubicina Ciclofosfamida

1

o

X

3

o

a6

o

X

22

o Repetir todoocicloacada21dias,3a6vezes Repetir todoocicloacada21dias,de3a6vezes

Posologia 30 mg/m

2

, IV,ou1 mg/kg, IV (paracães com menosde

10kg)

50 mg/m

2

, VO,acada24 h

IV = intravenoso; VO = viaoral.

Tabela 40.3 Protocolo de administração de carboplatina no tratamento das neoplasias mamárias malignas de cadelas.

Dia Carboplatina Carprofeno

1

o

X Durantetodootratamento,diariamente

22

o Repetiracarboplatinaacada21dias,em um totalde3

a6vezes

Posologia 250a300 mg/m

2

, IV,durante20 min 4,4 mg/kg, VO,diariamente

IV = intravenoso; VO = viaoral.

Tabela 40.4 Protocolo de administração de doxorrubicina e carboplatina no tratamento das neoplasias mamárias

malignas de cadelas.

Dia Doxorrubicina Carboplatina

1

o

X

15

o

X

22

o Administrarquimioterápicoacada15ou21dias,

totalizando3administraçõesdecada

Administrarquimioterápicoacada15ou21dias,

totalizando3administraçõesdecada

Posologia 30 mg/m

2

, IV,ou1 mg/kg, IV (paracães com menosde

10kg)

250a300 mg/m

2

, IV,acada21dias

IV = intravenoso.

Tabela 40.5 Protocolo de administração de gencitabina e carboplatina no tratamento das neoplasias mamárias malignas

de cadelas.

Dia Gencitabina Carboplatina

1

o

X X

8

o

X

22

o Repetirestecicloacada21dias,3a6vezes Repetirestecicloacada21dias,3a6vezes

Posologia 200 mg/m

2

, IV,durante20 min,4 h antesda

carboplatina

10 mg/kg, IV,durante20 min

IV = intravenoso.

Tabela 40.6 Protocolo de tratamento com paclitaxel.

Dia Paclitaxel

■

1

o

X

22

o Administrarofármacoacada21dias,3a6vezes

Posologia Paclitaxel:170 mg/m2, IV,ou5 mg/kg, IV.Pré-medicaropacientecom

dexametasona,difenidraminaecimetidina3diasanteseapós infusãode

quimioterapiapara minimizaraocorrênciadereaçõesde hipersensibilidade

IV = intravenoso.

A radioterapia é recomendada em alguns países como tratamento paliativo, uma vez que ela permite o controle local de

massas irressecáveis, além de ser indicada em casos de sarcomas mamários com excisão incompleta.

Pacientes com carcinomas positivos ao RE apresentam maior sobrevida e poderiam se beneficiar com a terapia

hormonal, assim como as mulheres. No entanto, estudos veterinários mostraram que até 25% das cadelas tratadas com

tamoxifeno tiveram reações adversas, como edema vulvar, secreção vaginal e piometra, por isso seu uso em cadelas até o

momento não é aconselhado. Embora a OH precoce previna o desenvolvimento de neoplasias mamárias, ainda são incertos

os benefícios desse procedimento cirúrgico no momento da mastectomia, mesmo assim, ainda é a melhor alternativa de

prevenção do estímulo hormonal.

Outra opção terapêutica adjuvante consiste na administração de inibidores seletivos de COX­2, associados ou não com a

quimioterapia. Estudos mostraram que os tumores mamários caninos mais agressivos e com piores prognósticos

apresentam aumento desta enzima. No estudo segundo Heller et al., foi observada imunomarcação positiva da COX­2 em

50% dos tumores mamários analisados.

14 Em outro estudo, foi verificado um aumento da expressão da COX­2 associado a

prognósticos piores e com baixa sobrevida.

15

Alta expressão dessa enzima também foi verificada em carcinomas inflamatórios, além disso, foram constatados também

melhora clínica e aumento da sobrevida dos pacientes tratados com piroxicam.

16 O carprofeno na dose de 4,4 mg/kg, VO, a

cada 24 horas, e o firocoxibe na dose de 5 mg/kg, VO, a cada 24 horas, também proporcionam melhora clínica dessas

pacientes. Outra opção terapêutica é a utilização de quimioterapia com docetaxel associada com o carprofeno (Tabela 40.7).

Prognóstico

Vários aspectos clínico­histopatológicos são usados para a determinação do prognóstico dos tumores mamários, como

tamanho tumoral, envolvimento dos linfonodos, presença de metástases a distância, tipo histológico, grau de malignidade,

grau de diferenciação nuclear, índice mitótico, grau de invasão, evidências de reatividade celular linfoide ao redor do tumor,

crescimento intravascular, atividade dos receptores hormonais, fração da fase S como medida da proliferação, aneuploidia

do ácido dexorribonucleico (desoxyribonucleic acid – DNA) e índice de região organizadora nuclear argirofílica

(argyrophilic nucleolar organizer region – AgNOR).

Tabela 40.7 Protocolo de tratamento do carcinoma inflamatório com docetaxel e carprofeno.

Dia Docetaxel Carprofeno

1

o

X

Todososdiasdociclo

22

o Repetirestecicloacada21dias,3a6vezes

Posologia 30 mg/m

2

, IV,acada21dias 4,4 mg/kg, VO,acada24 h

Observação Pré-medicarospacientes com dexametasonaedifenidramina3diasanteseapósotratamentoquimioterápico

IV = intravenoso; VO = viaoral.

Na presença de mais de um tipo tumoral, o prognóstico é determinado pelo tipo mais agressivo. Em geral, os carcinomas

simples, independentemente do grau, são os tumores mais malignos nos cães.

O tamanho do tumor é um fator importante no prognóstico. Em cães com doença invasiva localizada, foram encontradas

diferenças significativas entre tumores T1 e T2 e T1 e T3. Além disso, cães com nódulos menores que 3 cm de diâmetro

têm prognóstico significativamente melhor do que cães com tumores malignos maiores, pois estão relacionados com maior

risco de recidiva e aparecimento de metástases.

■

■

Estudos conduzidos por Karayannopoulou et al. relataram que a presença de metástases em linfonodos tem impacto

negativo na sobrevida.

17 Durante um período de 2 anos, 24 dos 28 pacientes (86%) com linfonodos positivos vieram a

óbito em virtude da progressão da doença, comparados com 8 de 38 pacientes (21%) que não apresentavam metástases nos

linfonodos. A presença de metástase no momento do diagnóstico também é um indicativo de prognóstico reservado. A

sobrevida média é de 5 meses, comparada com 20 meses para cães sem metástases.

Os carcinomas inflamatórios apresentam prognóstico ruim. Em um estudo com 33 cães que apresentavam carcinoma

inflamatório, o tempo médio de sobrevida foi de 25 dias com a utilização de tratamento paliativo.

Concomitantes aos fatores prognósticos clínicos, a avaliação da expressão de algumas proteínas auxilia também na

determinação do prognóstico e deve ser avaliada sempre que possível, assim como é feito em mulheres, pois incluem os

marcadores de proliferação celular, como o Ki­67, os receptores hormonais (RE e RP), fator de crescimento epidermal 2

humano (HER­2), moléculas de adesão como a E­caderina, fator de crescimento epidermal (EGFR), fator de crescimento

endotelial vascular (VEGF) e COX­2.

O aumento de expressão do HER­2, avaliada pelo teste HercepTest, o mesmo usado em mulheres com câncer de mama,

foi observado em 17 a 29% dos tumores caninos malignos.

A negatividade dos receptores hormonais, o aumento de expressão do HER­2 e do EGFR, o aumento da taxa

proliferativa e a diminuição da expressão da E­caderina estão frequentemente associados a neoplasias mamárias mais

agressivas.

Neoplasias mamárias em gatas

Incidência e etiologia

Os tumores mamários são o terceiro tipo mais frequente de tumores em felinos, depois das neoplasias hematopoéticas e

cutâneas. Aproximadamente 80% desses tumores são malignos, de alto potencial metastático e, muitas vezes, fatal. A

incidência e a morbidade desses tumores são altas em virtude de seu comportamento biológico ser caracterizado por

crescimento rápido, alta velocidade de proliferação e capacidade de fazer metástase para linfonodos regionais e órgãos a

distância.

Três fatores de risco principais estão relacionados com o desenvolvimento do tumor de mama nessa espécie: a idade de

acometimento (média entre 10 e 12 anos), a raça e a influência hormonal. Em relação à raça, os siameses são os mais

acometidos. Acredita­se que, por apresentarem mais riscos de desenvolvimento de outros tumores, além das neoplasias

mamárias, os gatos siameses apresentam alterações germinativas associadas à raça em genes de suscetibilidade tumoral ou

defeitos nos genes supressores tumorais.

A exposição aos hormônios ovarianos também está fortemente implicada no aparecimento de tumores mamários em

gatas, assim como em cadelas. Gatas submetidas à OH antes dos 6 meses de idade apresentam redução de 91% no risco de

desenvolvimento de neoplasias mamárias quando comparadas com fêmeas não castradas; além disso, o efeito protetor da

OH diminui rapidamente de 86% entre os 7 e 12 meses de idade e de 11% entre os 13 e 24 meses.

O uso de progestágenos exógenos ou combinações de estrógeno e progestágenos foram relacionados com o

desenvolvimento de tumores mamários benignos e malignos. Misdorp et al. verificaram que gatas que receberam

progestágenos tiveram um aumento de 3,4 vezes no risco relativo de desenvolvimento de tumores mamários, com um risco

maior para manifestação de tumores benignos em relação aos tumores malignos (risco relativo de 5,28 e 2,8,

respectivamente).

18 Apesar de as terapias hormonais de curta duração estarem relacionadas com menor risco de

desenvolvimento de tumores malignos, elas podem induzir mudanças nas glândulas mamárias, como a hiperplasia

fibroepitelial, a qual pode ocorrer com apenas uma injeção de progestágenos. No entanto, estudos mostram que o uso

prolongado e regular está principalmente relacionado com o aparecimento de tumores malignos.

A incidência de tumor mamário em machos é rara e também parece estar associada ao uso de progestágenos. Skorupski

et al. verificaram que 36% dos machos com tumores mamários (8 de 22 casos) tiveram histórico de uso de

progestágenos.

19 Enquanto Jacobs et al. descreveram três casos de machos com tumores mamários malignos, com

histórico de múltiplas injeções de progestágenos 5 a 6 anos antes do aparecimento dos tumores e, em todos os casos,

ocorreu recidiva após tratamento cirúrgico.

20

A obesidade e uma dieta rica em gordura também têm sido associadas ao aumento do risco das neoplasias da glândula

mamária.

Comportamento natural

■

Aproximadamente 80 a 93% dos tumores mamários felinos são malignos, e a invasão linfática é muito comum. Os locais

onde normalmente ocorrem as metástases são linfonodos regionais, pulmões, pleura, fígado, diafragma, glândula adrenal e

rins.

O risco de desenvolvimento de tumores mamários em gatas está relacionado com a exposição aos hormônios ovarianos

desde muito cedo na espécie. Embora a expressão de RE e RP esteja envolvida nos estágios iniciais do desenvolvimento

dos tumores mamários, muitos autores relatam que a maioria dos carcinomas mamários felinos é RE e RP negativos.

Gatas não castradas apresentam maior probabilidade de expressarem tumores RP­positivos. Em pacientes portadoras de

hiperplasia fibroepitelial, o tratamento com OH ou fármacos antiprogestágenos se mostrou efetivo, uma vez que tal afecção

apresenta alta expressão de RP. A hiperplasia fibroepitelial normalmente ocorre em gatas jovens logo após o estro, de

forma silenciosa, durante a prenhez ou em animais que recebem progestágenos exógenos e é observada frequentemente

acometendo mais de uma glândula mamária, podendo tornar­se eritematosa, ulcerada e necrótica; além disso, pode ocorrer

hemorragia e infecção localizada. Edema em pele e no subcutâneo é comum, podendo se estender para os membros

pélvicos. A hiperplasia fibroepitelial, em alguns casos, lembra a presença de mastite aguda.

Estudos evidenciaram que a administração exógena de progesterona resulta também em produção de GH pelo tecido

mamário. Assim, a maioria das neoplasias mamárias, benignas ou malignas, tem GH imunorreativo. Em amostras de

tecidos de carcinoma mamário RP­negativo, o GH também foi encontrado, indicando que a progressão maligna pode tornar

o tumor independente da progesterona.

À semelhança das neoplasias de mama da mulher, nas gatas também há expressão do receptor transmembrana (Her­2).

Ordás et al. descreveram uma associação do aumento da expressão proteica de Her­2 com tumores mais agressivos,

verificados pelo maior tamanho tumoral, alto grau histológico e ausência de expressão de receptores hormonais.

21

O gene MDM2 (murine double minutes) é um oncogene que codifica a proteína Mdm2, a qual é responsável pela

regulação negativa do supressor tumoral TP53. Mdm2 atua como uma ubiquitina ligada à E3, que reconhece o domínio de

ativação da trans­N­terminal (TAD) da proteína p53, e também como um inibidor da ativação transcricional do gene TP53.

Nakano et al.

22 concluíram em seu estudo que a superexpressão de Mdm2 está presente em tumores mamários em estádios

iniciais sem superexpressão do p53 e a relacionaram à oncogênese das neoplasias mamárias felinas. Enquanto, a

superexpressão nuclear do p53 foi observada em associação aos adenocarcinomas quando comparada aos adenomas.

Estudos em felinos avaliaram, por imuno­histoquímica, a expressão do marcador de proliferação celular Ki­67 e

verificaram um aumento progressivo de sua expressão nas glândulas mamárias normais, lesões não neoplásicas, tumores

mamários benignos, carcinomas in situ e carcinomas invasores.

Outro marcador avaliado em felinos foi o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), que é um importante fator

angiogênico. Estudos em neoplasias mamárias felinas relacionaram a expressão do VEGF com os carcinomas mamários e

com o pior prognóstico dessa enfermidade.

Alta porcentagem de carcinomas mamários felinos expressam COX­2 de acordo com estudo recente realizado por

Sayasith et al.

23 Além disso, Millanta et al. verificaram que a elevada expressão de COX­2 estava relacionada com tumores

de pior prognóstico.

24

Sinais clínicos

As gatas acometidas por neoplasias mamárias podem apresentar formações nodulares de diferentes tamanhos, sendo

facilmente palpáveis ao exame físico. Os tumores mamários podem ser ulcerados ou não, aderidos ou soltos, eritematosos,

de consistência firme e de crescimento progressivo (Figura 40.12). Tumores maiores tendem à ulceração e podem tornar­se

inflamados e infectados. Os mamilos, quando afetados, apresentam­se edemaciados e eritematosos (Figura 40.13).

Normalmente, as gatas têm quatro pares de glândulas mamárias e é possível que todas as mamas estejam envolvidas,

embora as glândulas mamárias abdominais caudais (41%) e inguinais (33%) sejam as mais acometidas, assim como

observado nas cadelas, enquanto as torácicas apresentam uma incidência de 26% (Figura 40.14). No entanto, na maioria

dos casos, são observadas mais de uma massa tumoral.

Figura 40.12 Nódulo em glândula mamária de gata, eritematoso e não ulcerado.

Figura 40.13 Mamilos neoplásicos edemaciados e eritematosos.

Figura 40.14 Formação neoplásica ao redor de mamilo de glândula mamária torácica direita.

■

Na palpação, os linfonodos axilares ou inguinais podem estar aumentados. A presença de cordões de pequenos nódulos,

semelhantes a um colar de pérolas, sugere invasão linfática. Outros sinais que as pacientes podem apresentar incluem

mastite crônica, alterações uterinas, hipertermia, ascite, anorexia e caquexia.

O aparecimento de novos tumores mamários primários é comum, principalmente nos casos de tratamento apenas com

mastectomia simples. Assim, o exame clínico das glândulas mamárias remanescentes deve ser realizado minuciosamente.

Distrição respiratória acompanhada ou não de efusão pleural e perda progressiva de peso podem ser observadas em

pacientes com metástases pulmonares. Lesões dérmicas e epidérmicas sob aspectos esfoliativos, papulares e nodulares

podem acontecer sob a forma de metástase cutânea.

A apresentação clínica de carcinoma inflamatório em gatas é rara e se compara ao descrito para cadelas.

Diagnóstico

Gatas com tumores mamários normalmente são idosas e apresentam tumores malignos com comportamento biológico

agressivo, invasão linfática e metástases em linfonodos regionais, que podem ser detectados desde o início do diagnóstico.

A avaliação minuciosa das glândulas mamárias e a avaliação clínica geral da paciente são recomendadas para investigar

qualquer tipo de comorbidade, doenças em estágios avançados e síndromes paraneoplásicas. Assim, devem ser realizados

exames hematológico e bioquímico sérico (função renal e hepática), dosagem da concentração sérica de T4 e urinálise.

Exames de imagem, como radiográfico de tórax em três projeções (lateral direita e esquerda e ventrodorsal), exame

ultrassonográfico abdominal e tomografia computadorizada, são recomendados para pesquisa de metástases e detecção

precoce de novos tumores.

A citologia aspirativa com agulha fina (CAAF) de qualquer massa em glândula mamária (Figura 40.15) e dos linfonodos

regionais palpáveis são recomendadas, podendo inclusive auxiliar no diagnóstico diferencial. Se houver suspeita de

metástase linfática regional ou a distância, este gânglio deve ser investigado, ou com exame citológico ou removendo­o

para avaliação histopatológica. Na presença de efusões cavitárias, estas podem ser drenadas e analisadas para possíveis

diagnósticos de células neoplásicas.

Embora a apresentação clínica das neoplasias mamárias em gatas seja muito sugestiva ao diagnóstico desde o primeiro

atendimento, o diagnóstico definitivo somente será obtido por meio de exame histopatológico, que determina o tipo

histológico e o grau de malignidade tumoral e invasão linfática.

Alguns diagnósticos diferenciais devem ser descartados, comohiperplasia fibroepitelial felina, mastites, neoplasias

cutâneas e subcutâneas.

As lesões benignas podem ser classificadas como ectasia ductal, hiperplasia lobular, hiperplasia lobular com atividade

secretória (lactacional), hiperplasia lobular com fibrose, epiteliose (ductos intralobulares) e papilomatose. A hiperplasia

fibroepitelial, a hipertrofia fibroepitelial e a hipertrofia mamária são caracterizadas por proliferações dos ductos

interlobulares e das células estromais periductais, mais comuns nas gatas do que nas cadelas, lesões hormônio­dependentes

e normalmente regridem ao final da gestação ou com a suspensão do tratamento com progestágenos.

Figura 40.15 Avaliação citológica de carcinoma mamário em gata. Nota­se a presença de células epiteliais agrupadas com

citoplasma basofílico, núcleo oval com cromatina grosseira e nucléolo evidente. Algumas células exibem cromatina

■

■

hipercromática. Anisocitose e anisocariose moderadas. Ausência de figuras de mitose. Coloração de Giemsa. Objetiva de

40 ×. Imagem cedida por Vetmol ­ Diagnóstico em Patologia Molecular Veterinária e Pesquisa.

Os tumores benignos, por sua vez, são bastante incomuns em gatas e correspondem aos adenomas, adenomas ductais,

fibroadenomas e adenomas papilares intraductais (papilomas ductais). Já os tumores malignos estão relacionados com

vários tipos de carcinomas, como os adenocarcinomas, carcinomas tubulares ou uma combinação dos carcinomas tubulares,

papilares e sólidos, sendo os mais comuns (Figura 40.16). Outros tipos malignos incluem carcinoma papilar cístico,

carcinoma cribriforme, carcinoma invasivo micropapilar, comedocarcinoma e, com menor frequência, carcinoma de células

escamosas, carcinoma mucinoso e o rico em lipídio.

Estadiamento

O estadiamento tumoral das neoplasias mamárias felinas é similar ao estadiamento canino, sendo utilizado o sistema

modificado de Owen, com o objetivo de determinar o tamanho do tumor primário e identificar metástases nos linfonodos

regionais e a distância (Tabela 40.8).

Tratamento

A excisão cirúrgica é o tratamento mais utilizado. No entanto, a cirurgia isolada geralmente não proporciona a cura do

paciente, em virtude da grande possibilidade da ocorrência de micrometástases no momento do diagnóstico. Em casos de

detecção tumoral precoce, a cirurgia agressiva pode aumentar o tempo de sobrevida dos felinos em estágio tumoral inicial.

Tabela 40.8 Estadiamento das neoplasias mamárias em gatas.

Estádio Tamanho tumoral Status nodal Metástases

1 < 2cm (T1) N0 M0

2 2a3cm (T2) N0 M0

3 T1ouT2 N1(positivo) M0

> 3cm (T3) N0ou N1

4 QualquerT Qualquer N M1(positivo)

M = metástase; N = nódulo;T = tumor.

A mastectomia bilateral simultânea deve ser sempre indicada quando a tensão cutânea no pós­operatório for mínima e

tolerável à paciente. Caso contrário, a mastectomia unilateral pode ser realizada em dois tempos cirúrgicos, associada ou

não à OH (Figura 40.17).

Para tumores muito aderidos, indica­se a remoção em bloco de parte da parede muscular ou fáscia muscular adjacente.

Recomendam­se ainda o reconhecimento do linfonodo sentinela e sua retirada, em casos de comprometimento neoplásico.

No entanto, os corantes azuis para a visualização dos linfonodos sentinelas não são recomendados em felinos por causarem

anemia com presença de corpúsculo de Heinz.

Figura 40.16 Carcinoma mamário túbulo­papilífero em gata. Infiltrado tumoral composto por células epiteliais colunares

dispostas em túbulos e ninhos. As células epiteliais neoplásicas apresentam citoplasma eosinofílico e discreto, núcleo oval

a arredondado, cromatina frouxa e 1 a 3 nucléolos evidentes. Anisocitose e anisocariose moderadas. Coloração de

hematoxilina­eosina. A. Objetiva de 20 ×. B. Objetiva de 40 ×. Imagens cedidas por Vetmol ­ Diagnóstico em Patologia

Molecular Veterinária e Pesquisa.

O uso da quimioterapia adjuvante no pós­operatório é indicado na tentativa de aumentar o tempo de sobrevida dessas

pacientes. A quimioterapia como única forma de tratamento é indicada apenas em situações em que gatas sejam portadoras

de tumores irressecáveis ou metastáticos.

A utilização de doxorrubicina (25 mg/m

2 ou 1 mg/kg, IV), a cada 3 semanas, ou a associação de doxorrubicina (mesma

dose) com ciclofosfamida (50 mg/m

2

, VO, nos dias 3, 4, 5 e 6 após a doxorrubicina), a cada 3 ou 4 semanas, induzem

regressões parciais ou completas em até 50% dos pacientes. Esse protocolo também pode ser empregado como adjuvante

nos demais pacientes em pós­operatório para evitar ou retardar a evolução de micrometástases. Em virtude do efeito de

nefrotoxicidade da doxorrubicina nos felinos, esse quimioterápico deve ser utilizado com avaliação cuidadosa da função

renal.

Outro protocolo seria a utilização de carboplatina como agente único ou associada à doxorrubicina e associação de

mitoxantrona e ciclofosfamida.

■

Borrego et al. observaram uma alta sobrevida global (por volta de 460 dias) no tratamento de gatas com neoplasias

mamárias com associação de cirurgia, doxorrubicina e inibidor de COX­2. No entanto, a falta de controle no estudo

avaliando o tratamento cirúrgico sozinho impede a determinação real do benefício da associação dessas terapias.

25

McNeill et al. compararam o tratamento cirúrgico sozinho e associado à quimioterapia adjuvante e não foram constatadas

diferenças entre os grupos e os parâmetros clínico­histopatológicos (procedimento cirúrgico, tamanho tumoral,

estadiamento e características histopatológicas) avaliados. No entanto, gatos tratados com cirurgia e quimioterapia tiveram

uma sobrevida superior aos animais tratados apenas com cirurgia (1.998 dias vs. 414 dias).

26

Não há indicação cirúrgica nos casos de carcinomas infla­matórios.

Prognóstico

O prognóstico das neoplasias mamárias em gatas frequentemente é desfavorável em virtude da constante invasão estromal e

da presença de metástases no momento da cirurgia. Dois terços dos animais com tumores removidos apenas cirurgicamente

apresentam recidiva. A maioria dos estudos relata um intervalo de 10 a 12 meses entre a detecção do tumor e o óbito da

paciente. Metástases regionais e a distância estão relacionadas em mais de 80% das gatas com neoplasias mamárias

malignas.

O tamanho tumoral é considerado um importante fator prognóstico em gatas e está associado ao tempo de sobrevida

global e livre de doença. Assim, gatas com tumores maiores que 3 cm de diâmetro apresentam sobrevida média de 4 a 12

meses, enquanto as gatas com tumores entre 2 e 3 cm de diâmetro, de 15 a 24 meses e aquelas com tumores menores que 2

cm, superior a 3 anos.

Outros fatores relacionados com o prognóstico dessa enfermidade são procedimento cirúrgico, tipo e grau histológico

tumoral, índice mitótico, estadiamento tumoral, acometimento de linfonodos regionais e metástases a distância. Metástases

pulmonares são as principais causas de óbito, ocorrendo em média de 1 a 5 meses após sua detecção.

O diagnóstico precoce associado ao tratamento agressivo (mastectomia bilateral e quimioterapia adjuvante) é importante

para aumentar a expectativa de vida de gatas com neoplasias malignas.

Outros fatores prognósticos que podem ser considerados são os receptores hormonais (estrógeno e progesterona), Her­2,

COX­2, fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e os marcadores de proliferação celular (Ki­67). No entanto,

Millanta et al. não observaram associação entre o índice de Ki­67 e a sobrevida global em gatas; enquanto a superexpressão

de Her­2 foi relacionada com um pior prognóstico, estando associada à diminuição da sobrevida global.

27

Figura 40.17 Mastectomia bilateral. A. Incisão central para OH e ao redor do tecido mamário. B. Aproximação dos bordos

com suturas móveis. C. Aspecto final no pós­operatório imediato.

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