quimioterapia podem ser necessários na presença de fraturas patológicas de ossos longos ou de vértebras, com consequente

compressão medular.

Se houver recidiva clínica após o início da terapia, ou seja, quando a combinação de melfalano e prednisona torna­se

ineficaz, indica­se a associação de doxorrubicina (30 mg/m

2

IV, a cada 21 dias), vincristina (0,7 mg/m

2

IV, no 8

o e 15

o dia)

e prednisona (1 mg/kg VO, diariamente), obedecendo a ciclos de 21 dias. A maioria dos cães responde bem a essa terapia,

porém com sobrevida de poucos meses. Doses elevadas de ciclofosfamida (300 mg/m

2

IV, a cada 7 dias) têm sido

utilizadas sem muito sucesso na terapia dos pacientes, nesse estádio.

Prognóstico

O prognóstico do mieloma múltiplo, a curto prazo, é bom, visto que, após a terapia, os cães apresentam remissão inicial do

tumor e retorno da qualidade de vida, com sobrevida média de 540 dias. No entanto, a longo prazo, a maioria dos animais

apresenta recidivas da neoplasia, que eventualmente não responde mais ao tratamento, e o óbito sobrevém à insuficiência

renal, septicemia ou mesmo por eutanásia, tecnicamente recomendada em razão das repercussões ósseas e espinhais. Sinais

como hipercalcemia, proteinúria de Bence Jones e osteólise extensa contribuem para pior prognóstico. Em felinos, o

prognóstico é pobre, visto que a maioria responde ao tratamento convencional, porém por pouco tempo, vindo a óbito em 2

a 3 semanas após o diagnóstico.

Plasmocitoma solitário

Os plasmocitomas solitários são tumores originários de plasmócitos malignos, os quais podem se estabelecer nos ossos ou

tecidos moles, sendo denominados plasmocitomas ósseos solitários ou plasmocitomas extramedulares. A maioria dos

plasmocitomas ósseos se transforma em mielomas múltiplos. O comportamento dos plasmocitomas extramedulares

depende de sua localização. Desse modo, tumores cutâneos ou de cavidade oral são benignos nos cães, porém os não

cutâneos, como os localizados no trato digestório, são mais agressivos, podendo atingir esôfago, estômago e intestinos.

Nos plasmocitomas do trato digestório, as gamopatias são incomuns, mas metástases para os linfonodos regionais são

comuns. Atualmente, é possível identificar cinco tipos diferentes de plasmocitomas extramedulares por intermédio de

exames histopatológicos e imuno­histoquímicos, porém tais ferramentas de investigação clinicopatológica não adicionam

informações que possam contribuir na instituição de terapias ou na definição de prognóstico. Já se relataram casos de

plasmocitomas extramedulares pulmonares em humanos.

Sinais clínicos

Raros casos de plasmocitomas estão relacionados com gamopatias e síndrome de hiperviscosidade. Além disso, os

plasmocitomas cutâneos benignos não estão relacionados com sinais clínicos. No entanto, tumores ósseos estão associados

a dor, claudicação e sinais neurológicos, se as vértebras forem acometidas. Já aqueles localizados no trato digestório

geralmente expressam sinais sugestivos de doença gastrointestinal.

Diagnóstico

Os plasmocitomas solitários e extramedulares são diagnosticados pela biopsia tecidual. Porém, devem­se realizar punção

aspirativa da medula óssea, eletroforese sérica e radiografias ósseas para se certificar de que o processo neoplásico é local,

e não difuso, antes de se iniciar uma terapia. No caso de um plasmocitoma pouco diferenciado e de difícil diagnóstico,

recomenda­se a utilização de testes imuno­histoquímicos para diferenciação de outras neoplasias, principalmente de células

redondas.

Prognóstico

Animais acometidos por plasmocitomas cutâneos são tratados com a excisão cirúrgica da massa. Já os portadores de

plasmocitoma ósseo ou do trato digestório devem ser submetidos à excisão cirúrgica combinada com a quimioterapia para

um tempo de sobrevivência relativamente longo, na maioria dos casos.

Doenças mieloproliferativas

Aplica­se a terminologia doenças mieloproliferativas (DMP) a todas as displasias e neoplasias não linfoides, que têm como

origem as células­tronco hematopoéticas.

Incidência

■

■

■

•

•

•

•

•

•

As DMP ocorrem com frequência dez vezes menor que as linfoproliferativas, sendo de baixa ocorrência em cães. Em

gatos, ocorrem 15,7 vezes mais frequentemente que em cães. Não há conhecimento de predisposição racial, idade ou sexo

dominante.

Etiologia

Em cães, desconhecem­se as causas. Entretanto, podem estar associadas a fatores hereditários e ambientais, como

exposição a radiação, fármacos ou produtos tóxicos. Embora em gatos as DMP estejam associadas a infecções por

retrovírus oncogênicos, causadores da leucemia e da imunodeficiência felinas, não se demonstrou nenhum agente viral em

cães.

Classificação

As DMP são classificadas de diversas maneiras. Os termos agudo e crônico referem­se ao grau de diferenciação celular das

células leucêmicas, não estando correlacionados com o tempo de evolução da doença.

Doenças resultantes da proliferação descontrolada de células que perderam a capacidade de maturação (células jovens,

pouco diferenciadas) são classificadas como DMP agudas ou leucemias não linfocitárias agudas. Por sua vez, doenças com

acúmulo de células diferenciadas, mas com maturação irregular, incompleta ou defeituosa, são chamadas de DMP crônicas.

Outra forma de classificação é com relação à linhagem ou linhagens celulares envolvidas (eritroide, granulocítica,

monocítica, megacariocítica ou estromal).

Contemporaneamente, novas técnicas estão sendo utilizadas para classificação mais acurada das leucemias. Além de

colorações citoquímicas especiais e da análise de características ultraestruturais à microscopia eletrônica, a

imunofenotipagem e a citogenética vêm sendo aplicadas à Medicina Veterinária.

Em 1991, o Grupo de Estudos de Leucemia em Animais, constituído por membros da Sociedade Americana de

Patologistas Clínicos Veterinários, propôs uma nova classificação adaptada a partir do Sistema Francês­AmericanoBritânico (French­American­British System). Em tal proposição, as DMP foram classificadas inicialmente com base na

porcentagem de células jovens e as respectivas linhagens celulares determinadas por intermédio da contagem diferencial

das células em preparações citoscópicas, do sangue periférico e da medula óssea (MO), coradas com coloração do tipo

Romanowsky e marcadores citoquímicos (Quadro 48.1).

Doenças mieloproliferativas agudas

São caracterizadas pela proliferação aberrante de células imaturas na MO, cuja presença de blastos é igual ou superior a

30% das células nucleadas da referida MO, e vários precursores mieloides acham­se presentes no sangue periférico, em

diferentes estádios evolutivos (Figura 48.4). A evolução da doença é rápida e, embora de ocorrência rara, é mais comum

em cães jovens. A contagem global de leucócitos é variável, podendo ocorrer desde leucopenias a contagens superiores a

150.000 células/µℓ. Anemia, neutropenia e trombocitopenia são comuns. Em razão da diminuição ou ausência da produção

de células sanguíneas normais, são frequentes infecções e hemorragias. As células blásticas podem estar presentes somente

na MO, no baço, no fígado e nos linfonodos, podendo também ser acometidos outros tecidos, como amígdalas, rins,

coração e sistema nervoso central, porém com menor frequência.

Quadro 48.1 Diferenciação das leucemias agudas pela citoquímica e pela imunofenotipagem.

Leucemia mieloideagudasem diferenciação:

Mieloperoxidase+

Grânulosazurofílicos,bastõesde Auer

CAE neg, ANAE neg

Leucemia mieloideagudacom diferenciação:

Mieloperoxidase+++

Grânulosazurofílicos,bastõesde Auer

CAE +, ANAE neg;Sudan black B+

•

•

•

•

•

•

•

Leucemiapromielocítica:

Mieloperoxidase+++

CAE +, ANAE neg;Sudan black B+

Leucemia mielomonocítica:

Mieloperoxidase+++

CAE+, ANAE+;Sudan black B+

Leucemia monocítica:

CAE neg, ANAE+

Eritroleucemia:

Mieloperoxidase+

Leucemia megacariocítica:

Peroxidaseplaquetária+,CD41+;CD61+ – Mieloperoxidase –,acetil-colinesterase+

ANAE = alfa naftilacetatoesterase(NaFresistente;esteraseespecí挀椀cado monócito);CAE = cloroacetatoesterase(esteraseespecí挀椀cadogranulócito). Adaptadode

Feldman etal.,2000.

1

As doenças mieloproliferativas agudas podem ser subdivididas em leucemia indiferenciada aguda, leucemia mieloide

aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica agu­da, leucemia monoblástica ou monocítica aguda,

eritroleucemia e leucemia megacarioblástica aguda.

Leucemia indiferenciada aguda

Caracteriza­se por células blásticas com núcleo excêntrico e pseudopodia, cuja linhagem ou linhagens envolvidas não são

identificáveis, sendo, portanto, denominada leucemia indiferenciada aguda. Deve ser diferenciada das leucemias linfoides,

tendo em vista que, nessa forma blástica de leucemia, todos os marcadores citoquímicos apresentam­se negativos.

Leucemia mieloide aguda

Também conhecida como leucemia mielocítica, mieloblástica ou granulocítica aguda, foi descrita em cães e no gatos. É

subclassificada em diferenciada e indiferenciada. Além dos mieloblastos, estão presentes muitos progranulócitos com

grânulos azurofílicos. Observam­se granulócitos com variações de tamanho e formatos de citoplasma e núcleo,

hipersegmentação nuclear, plaquetas gigantes maiores que eritrócitos e plaquetas vacuolizadas com grandes grânulos

basofílicos. A leucometria global é variável, compreendendo desde quadros de leucopenia até a leucocitose significativa,

podendo haver anemia e hipercelularidade da MO.

Figura 48.4 Presença de neutrófilos jovens em sangue circulante de cão com suspeita de leucemia mieloide. Objetiva de

100 ×.

O diagnóstico de leucemia é mais evidente nos casos de leucemia granulocítica aguda ou no caso de leucemia

granulocítica crônica seguida de crise blástica. É rara a diferenciação basofílica ou eosinofílica. Contudo, com frequência,

há necessidade do uso de citoquímica para identificação positiva da linhagem.

A leucemia mieloide aguda sem diferenciação pode confundir­se com a leucemia linfoblástica aguda. O diagnóstico

diferencial é feito pela presença de grânulos azurofílicos e bastões de Auer em células de origem mielocítica e sua ausência

em células de origem linfocítica. Indicam­se também a investigação citoquímica e a imunofenotipagem para o diagnóstico

diferencial. Além disso, a leucemia mielocítica aguda deve ser diferenciada de reações leucemoides, associadas a infecções.

Leucemia promielocítica aguda

Nunca foi descrita em cães, tampouco em gatos.

Leucemia mielomonocítica

É resultante da produção irregular de neutrófilos e monócitos pela célula­tronco bipotente. A leucemia mielomonocítica é

uma das moléstias mieloproliferativas mais comuns em cães, tendo sido também descrita em gatos. Os achados

clinicopatológicos consistem na presença de leucocitose neutrofílica e monocitose, incluindo formas blásticas atípicas,

anemia moderada e, às vezes, trombocitopenia. Os núcleos das células blásticas são, em geral, pleomórficos, com formatos

arredondados a lobulados; o citoplasma pode conter grandes grânulos azurofílicos ou vacúolos e os neutrófilos podem

apresentar­se hipersegmentados. Em gatos, observam­se corpúsculos de Döhle nos neutrófilos e eritrofagocitose. Na série

eritroide, observamse formas imaturas, anisocitose, poiquilocitose, leptocitose. A mescla de monócitos e neutrófilos pode mudar durante a

progressão do estado leucêmico, e ambas as linhagens celulares podem ser identificadas por meio da coloração citoquímica,

principalmente na forma aguda da moléstia.

Leucemia monocítica

Também chamada de monoblástica, é mais comum em cães do que em gatos. Subdivide­se em diferenciada, quando a MO

apresenta grande quantidade de pró­monócitos e monócitos, e, em indiferenciada, quando mais de 80% das células da MO

são monoblastos. Essa forma de leucemia geralmente é acompanhada por anemia arregenerativa de grau leve a moderado,

leucocitose com monocitose e trombocitopenia, além de hematopoese extramedular. É difícil diferenciar da leucemia

mielomonocítica crônica.

Eritroleucemia

■

É a proliferação neoplásica concomitante de eritrócitos e leucócitos, em geral granulócitos. É mais comum em gatos do que

em cães, estando associada às infecções pelo FeLV e FIV. Cerca de 28% da contagem diferencial de células nucleadas

corresponde a mieloblastos e eritroblastos. Observam­se anormalidades morfológicas, como núcleo duplo, assincronia de

maturação nuclear e citoplasmática. Pode­se encontrar também anemia arregenerativa grave (hematócrito entre 7 e 10%).

Em aspirados de MO, 50% das células são precursores eritroides e mais de 30% da série mieloide está na fase de

mieloblastos. A eritroleucemia pode ser estádio na progressão de moléstia mieloproliferativa, cuja mielose eritrêmica

evolui para eritroleucemia, terminando em leucemia mieloblástica.

Leucemia megacariocítica

Também conhecida como leucemia megacarioblástica ou mielose megacariocítica, já foi relatada tanto em cães quanto em

gatos, podendo estar associada a disfunções plaquetárias. As leucometrias e plaquetometrias são variáveis, e as plaquetas

podem variar de tamanho e formato (Figura 48.5). Podem­se encontrar os megacarioblastos no sangue, mimetizando

morfologicamente os linfócitos, que são denominados micromegacariócitos, podendo exibir vacúolos e citoplasma

irregular. Nas preparações citoscópicas de MO, observa­se hiperplasia megacariocítica (mais de 30% das células nucleadas

são megacarioblastos). O diagnóstico depende da coloração citoquímica (ácido periódico de Schiff, alfa naftil acetato

esterase, acetilcolinesterase e positividade para o fator VIII) e da microscopia eletrônica (grânulos alfa, grânulos densos e

sistemas de membrana internos). Gatos com leucemia megacariocítica podem ser positivos para o teste da leucemia felina.

Figura 48.5 Leucemia megacariocítica. Esfregaço sanguíneo de cão. Nota­se grande quantidade de plaquetas irregulares,

de tamanhos variáveis, de aparência bizarra. Observar plaqueta maior que linfócito. Objetiva de 100 ×.

Doenças mieloproliferativas crônicas

São doenças cuja medula óssea caracteriza­se pela produção excessiva de células mieloides diferenciadas. Podem ser

subdivididas em leucemia mieloide crônica, leucemia eosinofílica crônica, leucemia basofílica crônica, policitemia vera,

trombocitemia essencial e metaplasia mieloide consequente à mielofibrose.

Leucemia mieloide crônica

Também chamada de leucemia neutrofílica crônica, surge em decorrência da proliferação neoplásica da série neutrofílica,

podendo ocorrer concomitantemente à diferenciação de eosinófilos e basófilos. Tanto células maduras quanto imaturas

podem estar presentes, sendo as primeiras em maior quantidade. Às vezes, a maturação é desordenada, além de poder haver

variações de tamanho e forma dos neutrófilos de um mesmo estádio de maturação, observando­se também

hipersegmentação nuclear, picnose e fragmentação nuclear. A medula óssea caracteriza­se por hiperplasia granulocítica, e há

a possibilidade de haver anormalidades morfológicas dos neutrófilos e seus precursores. Tais precursores neutrofílicos

acumulam­se tanto na medula óssea quanto no sangue periférico e podem infiltrar outros órgãos, principalmente fígado e

baço. A contagem global de leucócitos é normalmente maior que 100.000 células/µℓ, podendo haver desvio à esquerda,

eosinofilia e basofilia.

As linhagens eritroide e megacariocítica podem estar afetadas, resultando em anemia moderada, trombocitopenia e, mais

raramente, trombocitose. Pode ocorrer também hematopoese extramedular tanto esplênica quanto hepática.

Em razão da disfunção neutrofílica e trombocitopenia, poderá haver complicações como infecções e hemorragias. Em

muitos casos, pode haver evolução para crise blástica, em que há reversão dos granulócitos bem diferenciados em

numerosas células jovens, pobremente diferenciadas, presentes no sangue periférico e na medula óssea. Gatos são

frequentemente positivos para FeLV.

Como diagnóstico diferencial, devem­se considerar a leucocitose neutrofílica grave e as reações leucemoides secundárias

a infecções ou a doenças autoimunes. Variantes da leucemia mieloide crônica incluem a leucemia mielomonocítica crônica e

a leucemia monocítica crônica, cujo diagnóstico é feito com base na porcentagem de monócitos presentes na população

celular leucêmica.

Leucemia eosinofílica crônica

É considerada uma variante da leucemia mieloide crônica, sendo já descrita em gatos. Contudo, em cães, ainda gera

algumas controvérsias. Em gatos, observam­se contagens de eosinófilos superiores a 15.000 células/µℓ , com ou sem a

presença de células jovens.

A medula óssea revela hiperplasia de precursores eosinofílicos e relação mieloide/eritroide significativamente

aumentada.

No diagnóstico diferencial, devem­se considerar tanto a eosinofilia reativa, decorrente de parasitismo, dermatoses,

doenças dos tratos gastrintestinal e respiratório, como o complexo granuloma eosinofílico e mastocitoma. É difícil, senão

impossível, diferenciar a leucemia eosinofílica crônica das síndromes hiper­eosinofílicas. Tanto as reações leucemoides

eosinofílicas quanto a leucemia eosinofílica têm sido observadas em gatos infectados experimentalmente e naturalmente

pelo vírus da leucemia felina. Nesses casos, as células apresentam­se bem diferenciadas, e o diagnóstico é firmado pela

observação de eosinófilos anormais (presença tanto de grânulos eosinofílicos quanto basofílicos no citoplasma), células

jovens e ocorrência de infiltrados eosinofílicos em linfonodos, fígado e baço.

Leucemia basofílica crônica

Tanto no gato quanto no cão, a leucemia basofílica é extremamente rara. Desconhece­se a etiologia da leucemia basofílica

canina, mas, em todos os casos de leucemia basofílica em gatos, os animais mostram­se positivos para o vírus da leucemia

felina. Contagens globais de leucócitos elevadas, com alta proporção de basófilos no sangue periférico e na medula óssea,

caracterizam essa doença. Podem estar presentes hepatoesplenomegalia, linfadenomegalia, anemia e trombocitose. Também

é considerada uma variante da leucemia mieloide crônica. Contudo, a citoquímica pode ser útil no estabelecimento do

diagnóstico, visto que pode ser difícil diferenciar leucemia basofílica de leucemia mastocitária. Além disso, deve ser

diferenciada de reações de hipersensibilidade, inflamação ou síndromes paraneoplásicas associadas à mastocitose sistêmica.

Policitemia vera

Também conhecida como policitemia rubra vera, eritrocitose primária, a policitemia vera é um distúrbio das células

eritroides precursoras que acarreta excesso de eritrócitos. Doença já descrita em gatos e em cães, principalmente de meiaidade, é rara, não havendo predisposição por sexo ou raça. Sugere­se o diagnóstico de policitemia em face da presença de

membranas mucosas de coloração vermelho­tijolo, esplenomegalia, aumento do hematócrito (65 a 81%), da contagem

global de hemácias e da concentração de hemoglobina, leucocitose, trombocitose e hipervolemia. Os eritrócitos circulantes

revelam­se normais tanto na forma quanto na funcionalidade, havendo hiperplasia da medula óssea, mas a relação

mieloide/eritroide apresenta­se normal. Deve ser diferenciada de outros estados de policitemia, como hemoconcentração e

aumento de eritropoetina em razão de cistos ou tumores renais (carcinoma, fibrossarcoma ou linfossarcoma) ou hipoxia

tecidual. O diagnóstico é firmado pela demonstração de massa eritrocitária expandida na presença de pressão arterial de

oxigênio (PaO2) normal e de concentração sérica de eritropoetina normal ou reduzida.

Trombocitemia essencial

É uma moléstia mieloproliferativa crônica, extremamente rara, caracterizada pela proliferação de megacariócitos e,

consequentemente, a ocorrência de plaquetometrias persistentemente elevadas. Descreveram­se casos prováveis de

trombocitemia essencial em um cão e em um gato. As plaquetometrias, nesses animais, variaram de 1,97 a 4,95 × 10

6

plaquetas/µ ℓ , levando a microtromboses e isquemia microvascular. A medula óssea, nesses casos, apresentou­se com

aumento de megacariócitos e megacarioblastos, e foi observada a circulação de células blásticas. Verificaram­se plaquetas

com formato anormal, formas gigantes bizarras e granulações anormais. Outros achados incluíram esplenomegalia,

■

■

sangramento gastrintestinal, basofilia e anemia microcítica hipocrômica. Deve­se diferenciar a trombocitemia essencial de

policitemia vera e de outras doenças que levam à trombocitose, como inflamações, anemia hemolítica, deficiência de ferro,

hemorragias agudas, trombocitopenia imunomediada e esplenectomia.

Metaplasia mieloide consequente à mielofibrose

A mielofibrose é um distúrbio no qual uma célula precursora anormal estimula os fibroblastos a produzirem quantidade

excessiva de tecido fibroso, levando a metaplasia mieloide. Pode ocorrer anemia normocítica normocrômica com

anisocitose e poiquilocitose, e os leucócitos e as plaquetas podem estar deformados, quando suas quantidades são capazes

de sofrer grande variação. Ao final do processo, o tecido fibroso substitui uma parte tão grande da medula óssea que a

produção de todas as células sanguíneas é reduzida, levando à hematopoese extramedular, principalmente no fígado e no

baço, os quais podem aumentar de tamanho. Entretanto, essa hematopoese não é suficiente para prevenir ou corrigir a

pancitopenia.

Em cães, a metaplasia mieloide ocorre de forma secundária a doenças mieloproliferativas, à exposição à radiação

ionizante e a anemias hemolíticas congênitas. Em gatos, pode ser diagnosticada em pacientes soropositivos à leucemia viral

felina e está diretamente associada à ação patogênica viral, não se caracterizando como decorrência da doença

mieloproliferativa.

Síndrome mielodisplásica

Esse estado reflete alterações displásicas sérias das células hema­topoéticas, levando à hematopoese ineficaz. As síndromes

mielodisplásicas têm um significado pré­leucêmico, tendo em vista que muitas vezes evolui para leucemia mieloide aguda.

É rara em cães e, em gatos, está associada a infecções pelo vírus da leucemia felina. São comuns citopenias múltiplas, mas

a diminuição no número de células maduras de uma ou duas linhagens pode ser acompanhada por número normal ou

aumentado de outras células. Na medula óssea hipercelular, menos de 30% das células são blásticas, ao contrário da

eritroleucemia e da leucemia mieloide aguda, nas quais a contagem é maior que 30%.

A série eritroide apresenta aumento no número de rubroblastos e pró­rubrícitos na medula óssea, rubrícitos

megaloblásticos (grandes, com núcleo menos maduro que o citoplasma), alterações nucleares, como multinucleação,

fragmentação, lobulação, mitoses desorganizadas, cromatina anormal, nucléolos evidentes nos rubrícitos, e presença de

sideroblastos e siderócitos. É comum anemia macrocítica arregenerativa. Em gatos, essa anemia é mais séria do que em

cães. A série mieloide revela excesso de mieloblastos e progranulócitos na medula óssea, granulação anormal,

hipersegmentação bizarra, hipossegmentação nuclear (Pelger­Huët adquirido), neutrófilos gigantes, neutrófilos

monocitoides ou combinação destes. A série megacariocítica revela a presença de megacariócitos anões com um ou mais

núcleos, megacariócitos com hipolobulação ou hiperlobulação de núcleo e plaquetas gigantes.

Histórico e sinais clínicos gerais das doenças mieloproliferativas

A característica mais comum é a ocorrência de quadros febris. Deve­se à produção de pirógenos pelas células neoplásicas,

ao aumento do turnover celular, levando ao aumento do metabolismo e a doenças imunomediadas subjacentes, cuja

funcionalidade das células fagocitárias normais está prejudicada, o que aumenta a suscetibilidade a infecções.

Hepatoesplenomegalia faz­se presente em decorrência de uma série de fatores, que podem estar associados ou não, por

exemplo, à infiltração de células neoplásicas, hematopoese extramedular, expansão do sistema mononuclear fagocitário

associada à anemia autoimune secundária, hemorragia secundária à trombocitopenia ou trombocitopatia secundária a outras

doenças.

Também são comuns históricos de letargia, inapetência, perda de peso, vômito e diarreia. Podem­se observar também

emaciação, petéquias e, menos comumente, linfadenomegalia e aumento de amígdalas.

Ocorre anemia pela diminuição na produção de hemácias, ou aumento em sua destruição, eritropoese ineficaz ou

associação de todas essas causas.

Da mesma forma, a trombocitopenia se deve ao aumento na destruição ou diminuição na produção de plaquetas. Como

consequência, ocorrem perdas de sangue sérias e hemorragias focais. Os achados hematológicos que podem indicar

doenças mieloproliferativas são:

• Anemia arregenerativa refratária

• Citopenia sem explicação, particularmente neutropenia

• Leucócitos morfologicamente anormais ou de células jovens em grande quantidade

• Trombocitopenia e/ou plaquetas grandes e com granulação anormal

• Trombocitose persistente

• Leucocitose significativa e aumento da papa leucocitária (buf y coat), no momento da obtenção do hematócrito ou

volume globular

• Aumento no valor do hematócrito e da contagem global de hemácias.

Técnicas de diagnóstico

Em todos os casos de doenças mieloproliferativas, o diagnóstico depende do exame detalhado do sangue periférico e da

medula óssea. Nas leucemias agudas, o diagnóstico baseia­se no achado de células blásticas com nucléolo claramente

visível, presentes no sangue periférico e na medula óssea. Ocasionalmente, nos casos de leucemias hiperleucocíticas, as

células neoplásicas podem estar presentes no liquor, com consequente comprometimento do sistema nervoso central.

Esfregaços de aspirados de órgãos, como linfonodos, fígado e baço, podem conter blastos, mas, de forma geral,

contribuem pouco para o diagnóstico conclusivo.

A Figura 48.6 ilustra um esquema de orientação para o estabelecimento do diagnóstico de doenças mieloproliferativas

agudas. Entretanto, colorações citoquímicas (ver Quadro 48.1), imunofenotipagem ou morfologia ultraestrutural por

microscopia eletrônica podem ser necessárias para confirmar a natureza celular da neoplasia e sua subclassificação.

Figura 48.6 Esquema de orientação diagnóstica nas leucemias mieloides e síndromes mielodisplásicas em cães e gatos.

Adaptada de Macewen e Young, 1996.

2

Tratamento

Há poucos relatos em Medicina Veterinária sobre o sucesso terapêutico para doenças mieloproliferativas agudas, já que, em

muitos casos, o animal vem a óbito ou é submetido à eutanásia logo após o diagnóstico. O tratamento baseia­se na

erradicação das células neoplásicas e no restabelecimento da hematopoese. Podem­se utilizar diferentes quimioterápicos

isolados ou em associação. Entre tais fármacos, há a doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, citarabina (citosinaarabinosídea), melfalano e prednisona. Alguns protocolos estão listados na Tabela 48.1.

Além da quimioterapia, deve­se instituir um tratamento de suporte paliativo. Podem ser necessárias transfusão de sangue

total para o tratamento de anemias e a administração de plasma ou de coloides sintéticos para contra­arrestar a

hipoproteinemia. Podem­se prevenir infecções com a antibioticoterapia. Pode ser necessária fluidoterapia intravenosa ou

subcutânea para a manutenção da hidratação do paciente.

Na leucemia megacariocítica em gatos, o tratamento consiste na combinação de citarabina na dose de 100 mg/m

2

, 4

vezes/dia por via subcutânea (SC) por 6 dias. Realiza­se o protocolo de manutenção com citarabina (100 mg/m

2

, 3

vezes/dia, SC, no 1

o e 4

o dia da semana) e ciclofosfamida (100 mg/m

2

, VO, no 6º dia da semana por 3 semanas), além de

múltiplas transfusões de sangue.

O tratamento para leucemia mieloide crônica gera controvérsias, uma vez que os animais vivem meses, até anos, sem

tratamento antes de ocorrer uma crise blástica. A quimioterapia não diminui as chances da ocorrência de uma crise blástica.

Nesse caso, necessita­se somente de tratamento suporte. Em felinos, utiliza­se hidroxiureia na dose de 25 a 50 mg/kg, VO,

1 vez ao dia. Já em cães, a dose inicial de hidroxiureia é de 20 a 25 mg/kg/2 vezes/dia, devendo­se manter o tratamento até

as contagens leucocitárias chegarem a valores de 15.000 a 20.000 células/µℓ. Após isso, deve­se reduzir a dose a 50%

oralmente a cada 2 ou 3 semanas. Há outro protocolo com hidroxiureia na dose de 50 mg/kg, VO, 1 vez ao dia/14 dias.

Quando os valores leucocitários atingem os valores normais, a frequência de administração deve ser a cada 3 dias. A dose

de bussulfano é de 2 a 8 mg/cão 1 vez ao dia.

Na leucemia basofílica, indica­se o uso da hidroxiureia (50 mg/kg, 3 vezes/dia, VO), já que os basófilos neoplásicos são

altamente sensíveis a essa substância. Entretanto, a hidroxiureia pode levar à supressão séria da medula óssea.

Na leucemia eosinofílica, os gatos respondem pouco ao tratamento, sugerindo­se o uso de prednisona 2 mg/kg, VO, 3

vezes/dia.

Na policitemia vera, o tratamento baseia­se na redução da massa eritrocitária. O hematócrito pode reduzir a 50 a 60% ou

para um sexto do volume inicial. Pode ser necessária flebotomia. Além disso, a administração de soluções coloides ou

cristaloides pode repor a perda de eletrólitos; pode­se remover 20 m ℓ de sangue total/kg de peso vivo a intervalos

regulares. Em cães, o quimioterápico de escolha é a hidroxiureia, cuja dose inicial é de 30 mg/kg por 10 dias e redução da

dose a 15 mg/kg, VO diariamente. O sucesso do tratamento é obtido quando se mantém o hematócrito dentro dos valores

normais. Como os gatos apresentam maior sensibilidade à hidroxiureia do que cães, recomenda­se iniciar com a dose de

125 mg por gato/VO.

Tabela 48.1 Alguns protocolos de tratamento para doenças mieloproliferativas agudas encontradas na literatura.

Agente quimioterápico Dose Via de administração

Protocolo 1

Indução

Citarabina(citosina-arabinosídea) 100 mg/m

2

IV,por30a60 min,acada12 h,por3a6dias

6-tioguanina 40a50 mg/m

2 VO,por4dias

Doxorrubicina 10a15 mg/m

2

30 mg/m

2

IV,diariamentepor3dias,pré-tratamentocom

difenidramina2 mg/kg, IM ouSC;ouIV,acada

21dias,pré-tratamentocom difenidramina2

mg/kg, IM ouSC

Prednisona 40 mg/m

2 VO,acada12 h,por7dias

Manutenção

Citabarina 100a200 mg/m

2

SCouIV,1a2vezes/semana

6-tioguanina 40 mg/m

2 VO,3vezes/semana

Doxorrubicina 30 mg/m

2

IV,acada21dias, com pré-tratamento

Prednisona 20 mg/m

2 VO,acada6 h

Protocolo 2

Indução

Citabarina 100a200 mg/m

2

IV, lentamentepor12a24 h,diariamentepor3

diaserepetidasemanalmente

Doxorrubicina 30 mg/m

2

■

1.

2.

IV,acada2a3semanas,alternandocom a

citarabina

Manutenção(COAP)

Ciclofosfamida 50 mg/m

2 VO,4vezes/diadurante4dias/semanaoupor4

diasdasemanaconsecutivos

Vincristina 0,5 mg/m

2

IV,1vez/semana,por8semanas

Prednisona 20 mg/m

2 VO,divididoem 2dosesde10 mg/m

2

acada12

h durante7dias

Citarabina 100 mg/m

2

IV,diariamentepor4dias somente na1

a

semana

Protocolo 3

Doxorrubicina 30 mg/m

2

IV,acada21dias, com pré-tratamento

Ciclofosfamida 50 mg/m

2 VO,4vezes/dia

Prednisona 40 mg/m

2 VO,divididoem 2dosespor7dias, nadose20

mg/m

2

, VO,4vezes/dia

Protocolo 4

Citarabina 100 mg/m

2

SC,acada8 h, repetidasacada5a9dias

IV = intravenosa; VO = viaoral; IM = intramuscular;SC = subcutânea.

Na trombocitemia essencial em cães, obteve­se sucesso terapêutico com a combinação do protocolo quimioterápico que

inclui vincristina, citosina­arabinosídea, ciclofosfamida e prednisona. Para o controle inicial da trombocitose, pode­se

utilizar a hidroxiureia. Em gatos, tem sido utilizado deca­durabolin 15 mg/por via intramuscular (IM).

Na síndrome mielodisplásica, não se estabeleceu nenhum protocolo terapêutico. Sugere­se o tratamento suporte com

fluidoterapia intravenosa ou subcutânea, transfusão de sangue, suplementação vitamínica, suporte calórico e

antibioticoterapia, para se evitar infecções secundárias.

Podem ser utilizados também no tratamento das DMP, imunomoduladores, fatores de crescimento e transplantes

alogênicos de medula óssea.

Prognóstico

Em geral, o prognóstico para animais com doenças mieloproliferativas crônicas é melhor que naqueles acometidos por

agudas. As leucemias mieloides agudas são sérias, de progressão rápida e não são responsivas ao tratamento. O

prognóstico para policitemia vera e leucemia granulocítica crônica é reservado. O desenvolvimento de crises blásticas

potencializa um prognóstico grave.

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Introdução

Linfomas são neoplasias caracterizadas pela proliferação clonal de linfócitos malignos. Também conhecidos como

linfossarcoma ou linfoma maligno, originam­se principalmente de órgãos linfoides, como medula óssea, baço e linfonodos.

Entretanto, os linfomas podem se desenvolver em praticamente qualquer órgão, pela contínua migração dos linfócitos pelos

diferentes tecidos do organismo. De acordo com a terminologia humana, os linfomas que ocorrem nos animais domésticos

são conhecidos como não Hodgkin, cujo comportamento biológico, epidemiologia, morfologia celular e fenotipagem são

bastante similares entre os cães e os seres humanos. Contudo, linfomas tipo Hodgkin têm sido relatados em cães e gatos e

são identificados pela presença de células de Reed­Sternberg, caracterizadas por serem células gigantes multinucleadas,

semelhantes a olhos de coruja.

O linfoma não Hodgkin constitui cerca de 90% das neoplasias hematopoéticas nos cães e gatos. A incidência anual é de 6

a 30 casos novos para cada 100 mil cães e 200 casos novos para cada 100 mil gatos. Os animais adultos a idosos são os

mais acometidos. Porém, existem relatos de animais jovens, com menos de 1 ano de idade. As raças de cães que

apresentam maior incidência são Boxer, Rottweiler, Poodle, Chow­chow, Beagle, Basset Hound, Pastor­alemão, São

Bernardo, Scottish Terrier, Airedale Terrier e Bulldog. Algumas raças podem apresentar alterações genéticas, resultando

em predisposição familiar, como Bull Mastiff e Golden Retriever. É possível que esta última seja predisposta em virtude

de uma deficiência nos mecanismos de reparo do DNA. Gatos siameses e de raças orientais apresentam maior risco de

desenvolver linfoma.

Desconhece­se a etiologia do linfoma nos cães, porém tem sido associada à exposição a agentes químicos (herbicidas de

ácido fenoxiacético, clorofenóis, dioxinas, solventes orgânicos como benzeno, bifenilas policloradas, clordanos e fármacos

imunossupressores) ou a campos eletromagnéticos, bem como a aberrações cromossômicas, à trombocitopenia

imunomediada e aos retrovírus. Sabe­se que, na espécie humana, o vírus Epstein­Barr tem forte relação com alguns tipos

de linfoma. Recentemente, anticorpos anti­Epstein­Barr e vírus tipo Epstein­Barr foram detectados no soro sanguíneo de

cães e gatos do Reino Unido e dos EUA. Porém, sua possível relação com o linfoma ainda é um tema que requer

investigação. Alterações genéticas herdadas ou adquiridas podem levar a ativação de proto­oncogenes (como os genes da

família Bcl­2 e c­myc) e/ou inativação de genes supressores de tumor (p53, Rb), levando ao seu desenvolvimento.

Semelhantemente ao que ocorre na espécie humana, cães com linfoma difuso de grandes células de imunofenótipo B

frequentemente apresentam ativação do fator de transcrição NF­kappaB, um importante regulador da resposta imune

mediada por linfócitos B. Mecanismos epigenéticos como metilação do DNA, alterações nas histonas e o envolvimento de

micro­RNA também estão sendo estudados.

A imunossupressão é um estado que possivelmente predispõe cães e gatos a essa neoplasia. Em gatos, a

imunodeficiência viral felina e a leucemia viral felina (FIV e FeLV, respectivamente) são consideradas fatores

predisponentes ao linfoma, embora a incidência de felinos positivos para esses vírus tenha diminuído com a prática da

vacinação. A leucemia viral felina (FeLV, feline leukemia virus) é causada por um retrovírus que se integra no DNA da

célula hospedeira, alterando o crescimento celular, o que pode resultar na transformação maligna. Em contrapartida, a

imunodeficiência viral felina (FIV, feline immunodeficiency virus) participa indiretamente da oncogênese, uma vez que, por

ser imunossupressor, esse retrovírus compromete a habilidade do sistema imune em destruir as células malignas.

Aproximadamente 25% dos gatos positivos para FeLV desenvolvem linfoma, sendo a incidência dessa neoplasia cinco

vezes maior em gatos positivos para FIV em relação aos não infectados. Células linfomatosas de pacientes felinos, ambos

negativos e positivos para FeLV, expressam um antígeno de membrana celular associado ao oncovírus felino (FOCMA,

feline oncovirus­associated cell­membrane antigen), indicando a exposição dos animais de ambos os grupos ao vírus da

FeLV, sugerindo sua participação no desenvolvimento do linfoma.

Comportamento natural

O linfoma pode apresentar diferentes localizações anatômicas, sendo classificado em multicêntrico, mediastinal (ou

tímico), alimentar, cutâneo e extranodal. Em gatos, essa classificação inclui ainda o linfoma nasal, renal e em sistema

nervoso.

A forma multicêntrica é a mais comum nos cães e caracteriza­sepor linfadenomegalia regional (Figuras 49.1 e 49.2) ou

generalizada. Podem­se visibilizar os linfonodos torácicos e mediastinais pelo exame radiográfico, bem como a

hepatoesplenomegalia pela ultrassonografia. Dependendo do estádio clínico, alguns pacientes podem apresentar dor, apatia,

hiporexia, emagrecimento e febre, mas a maioria permanece assintomática. É comum a observação de edema em um ou

mais membros ou mesmo edema generalizado. Nos gatos, raramente se observa linfadenopatia periférica, sendo mais

comum o envolvimento dos linfonodos mesentéricos, fígado, baço e, em alguns casos, o rim.

O linfoma mediastinal envolve os linfonodos mediastinais e/ou timo. Entretanto, pacientes com linfoma multicêntrico

também podem apresentar aumento desses linfonodos. Na maioria dos animais com linfoma mediastinal, o prognóstico é

desfavorável, particularmente os pacientes que desenvolverem linfomas de células T e/ou quando apresentarem

hipercalcemia concomitante. A hipercalcemia é frequente em cães com linfoma mediastinal, mas rara nos gatos. Até pouco

tempo, a maioria dos estudos apontava que a maior parte dos gatos com essa apresentação do linfoma era composta de

animais jovens e positivos para o vírus FeLV. Pesquisas mais recentes realizadas após a era da vacinação contra FIV e

FeLV demonstram que a frequência de positividade para os vírus em gatos com linfoma mediastinal vem diminuindo.

Porém, é possível sugerir que essa apresentação acomete comumente gatos machos, siameses, com média de 3 anos de

idade.

Figura 49.1 Cão da raça Boxer, com diagnóstico de linfoma multicêntrico, apresentando aumento de volume em linfonodo

submandibular.

Figura 49.2 Aumento de linfonodos axilares (linfoma multicêntrico) em cão da raça Dobermann.

O linfoma alimentar é pouco comum nos cães e frequente nos gatos. A maioria dos gatos que apresentam esse tipo de

linfoma tem idade avançada e é negativa para o vírus FeLV. Pode acometer qualquer segmento intestinal, sendo comum o

envolvimento de linfonodos mesentéricos (Figuras 49.3 e 49.4). Os principais sintomas são anorexia, perda de peso e

hipoproteinemia decorrente de má absorção, além de êmese e diarreia. Em razão da sua alta incidência em gatos, essa

localização do linfoma têm sido mais bem caracterizada particularmente nessa espécie. Estudos mais recentes consideram,

histologicamente, dois grandes grupos de linfomas intestinais felinos: os de mucosa (quando envolvem a mucosa e lâmina

própria) e os transmurais (quando há invasão da submucosa e musculatura). Mais de 90% dos linfomas intestinais felinos

de células T são localizados no intestino delgado, ao passo que os de células B são geralmente múltiplos e não raro

comprometem o estômago, o intestino grosso e a junção ileocecocólica concomitantemente. A maioria dos gatos com

linfoma intestinal (mais de 80%) apresenta o linfoma T de mucosa de baixo grau, com tempo médio de sobrevida de 29

meses. Mais de 90% dos gatos com linfoma intestinal de células B são transmurais, localizados predominantemente em

intestino grosso. Esses animais apresentam tempo médio de sobrevida de 3,5 meses. Apenas 30% dos linfomas intestinais

de baixo grau em gatos apresentam aumento de volume palpável durante o exame clínico. Linfoma gástrico felino em

estágios iniciais apresenta índice de remissão de 75%, já o tempo de sobrevida parece ser mais longo nos pacientes que

alcançam remissão completa, comparando­se aos que apresentam apenas remissão parcial. Já nos cães, alguns estudos

apontam que a localização em cólon e reto pode sugerir excelente prognóstico com média de sobrevida superior a 4 anos.

Em sua maioria, são linfomas de células B, cujo procedimento cirúrgico pode ser curativo, a depender do estádio clínico.

Figura 49.3 Linfoma alimentar em cão. É possível observar formação neoplásica (*) envolvendo alças intestinais.

*

Figura 49.4 Linfoma alimentar em gato. É possível notar formação neoplásica (*) comprometendo segmento de alça

intestinal.

Pode­se observar a inflamação linfocítica­plasmocítária pelo exame histopatológico, tornando complexa a diferenciação

de enterites com esse tipo de infiltrado. Baço e fígado também podem estar comprometidos nessa apresentação do linfoma.

Um subtipo do linfoma alimentar, raramente identificado nos gatos, é conhecido como linfoma de linfócitos grandes

granulares (LLGG) e origina­se, na maior parte dos casos, nos órgãos do trato gastrintestinal, principalmente no estômago,

no jejuno e nos linfonodos mesentéricos, podendo envolver em menor frequência outros órgãos, como fígado, baço,

pâncreas, rins, vesícula urinária, glândula adrenal, coração, pulmão, glândula salivar, cérebro, coluna vertebral e pele. Os

pacientes felinos com LLGG são, em geral, negativos para FeLV.

A apresentação cutânea nos cães é a forma mais complexa do ponto de vista terapêutico, uma vez que poucos animais

respondem ao tratamento. Na espécie felina, ocorre em animais mais velhos e negativos para FeLV. O linfoma cutâneo pode

envolver a mucosa oral e outros órgãos, como linfonodos, baço, fígado e medula óssea. Cerca de 50% dos cães apresentam

comprometimento de mucosa. É classificado em epiteliotrópico (presença de linfócitos neoplásicos na epiderme,

geralmente de origem T) e não epiteliotrópico (presença de linfócitos neoplásicos na derme, geralmente de origem B). O

linfoma epiteliotrópico, também conhecido por micose fungoide (Figura 49.5), pode apresentar as variantes reticulose

pagetoide (caracterizada pela presença de células malignas exclusivamente na epiderme) ou a rara e agressiva síndrome de

Sézary, em que há presença acentuada das células neoplásicas no sangue periférico, constituindo a forma leucêmica da

micose fungoide. Pelo exame histopatológico, em estádios mais avançados da micose fungoide, podem­se visibilizar

agregados de linfócitos, plasmócitos, histiócitos e eosinófilos na porção superior da derme, comprimindo ou infiltrando a

epiderme, conhecidos como microabscessos de Pautrier. Sua identificação ocorre em apenas 23% dos casos. Cães com

micose fungoide apresentam em média 10 anos de idade e alcançam tempo médio de sobrevida de 5 meses.

Figura 49.5 Micose fungoide em cão sem raça definida. É possível observar lesões eritematosas, nodulares e em placa,

com áreas crostosas em diferentes estádios de evolução.

Outras localizações comuns do linfoma incluem sistema nervoso, coração, olhos, nasofaringe, ossos, testículos, vesícula

urinária e pênis, entre outros órgãos.

Sinais clínicos

Os sinais clínicos surgem de acordo com sua localização. Animais com linfoma multicêntrico em estádios iniciais podem

apresentar­se assintomáticos. O sinal clássico é o aumento dos linfonodos, inicialmente dos submandibulares, préescapulares e axilares, progredindo para linfadenomegalia generalizada. Esse quadro pode levar a edema em um ou mais

membros ou, em alguns casos, causar edema generalizado. É comum a ocorrência de hepatoesplenomegalia, muitas vezes

diagnosticada por palpação abdominal. Além da linfadenopatia, sinais inespecíficos comuns em cães e gatos com linfoma

incluem dor (principalmente quando há abscedação do linfonodo) e desconforto, apatia, febre (síndrome paraneoplásica),

hiporexia a anorexia (resultando em emagrecimento), efusão torácica e ascite. Observa­se a síndrome da veia cava cranial

quando o aumento dos linfonodos mediastinais e torácicos comprime a veia cava cranial causando edema de cabeça (Figura

49.6) e pescoço, além disso é mais frequente nos linfomas mediastinais (Figura 49.7). Nesse tipo de linfoma, é comum que

os animais apresentem alterações respiratórias, como dispneia e tosse, consequente à efusão pleural ou à formação

neoplásica no mediastino. A compressão do esôfago pode comprometer a inervação simpática e causar engasgos,

regurgitação e disfagia, além de, ocasionalmente, acarretar a síndrome de Horner (Figura 49.8). Podem­se observar também

poliúria e polidipsia decorrentes da hipercalcemia. Em pacientes com linfoma alimentar, os principais sinais clínicos são

hiporexia a anorexia, êmese, diarreia e perda de peso, além de desconforto abdominal. Porém, sinais de obstrução intestinal

e peritonite podem dificultar seu diagnóstico. Já os sinais clínicos do linfoma cutâneo são variáveis. As lesões iniciam­se

por eritema, descamação, despigmentação, alopecia, evoluindo para a formação de placas e nódulos, além de ulcerações

locais. É comum que as lesões apresentem aspecto arciforme, serpiginoso ou mesmo em forma de ferradura (Figura 49.9).

Cerca de 50% dos casos manifestam hipopigmentação focal. O prurido é variável, de ausente a intenso, mas é comum.

Pode­se observar também o comprometimento de junções mucocutâneas, incluindo a cavidade oral (Figura 49.10). A

micose fungoide apresenta curso crônico, e frequentemente os pacientes têm histórico de dermatite fúngica não responsiva

a nenhum tipo de tratamento, daí a importância do diagnóstico diferencial entre as duas enfermidades.

Figura 49.6 A. Cão da raça Dobermann com linfoma multicêntrico. É possível observar edema de face decorrente da

compressão da veia cava cranial pelos linfonodos mediastinais e torácicos. B. Cão da raça Dobermann com linfoma

multicêntrico. É possível verificar edema de cabeça decorrente da compressão da veia cava cranial pelos linfonodos

mediastinais e torácicos.

Figura 49.7 Projeção radiográfica lateral do tórax de um cão com linfoma mediastinal. É possível notar massa radiopaca

cranial ao coração, promovendo deslocamento dorsal da traqueia.

Figura 49.8 A. Gato da raça Siamês, com linfoma multicêntrico, apresentando síndrome de Horner. B. Projeção

radiográfica lateral de região da faringe ilustrando a presença de massa radiopaca retrofaríngea projetando­se para o

interior da região retrofaríngea.

Os sinais clínicos dos linfomas de localização extranodal variam de acordo com o órgão afetado. Animais com linfoma

cardíaco costumam apresentar intolerância ao exercício, tosse e arritmias, decorrentes de efusão pericárdica e

tamponamento cardíaco. Linfoma pericárdico também deve ser considerado, haja vista uma recente descrição em 7 gatos,

dos quais 6 sobreviveram até 11 dias. Quando localizado no sistema nervoso central, o principal sinal é convulsão. Em

gatos, o sistema nervoso central é local frequente de metástases dos linfomas renais. No linfoma ocular primário, ocorrem,

com frequência, uveíte, glaucoma, hipópio e hifema. É possível que ocorram formação de nódulos oculares, infiltração do

nervo óptico e comprometimento da retina. Entretanto, a uveíte também pode ser secundária ao linfoma multicêntrico,

principalmente nos cães e em estádios mais avançados (Figura 49.11). Os sinais de linfoma renal estão relacionados com

insuficiência renal, e os rins podem estar aumentados de tamanho, firmes e irregulares. O linfoma renal em gatos é quase

invariavelmente bilateral e cerca de 40% desenvolvem sinais neurológicos concomitantemente. O principal sinal clínico em

gatos acometidos por linfoma nasal é a deformidade facial, frequentemente acompanhada por secreção serossanguinolenta

(Figura 49.12).

Figura 49.9 Cão sem raça definida com linfoma cutâneo. É possível observar lesões arciformes eritematosas,

características dessa apresentação.

Figura 49.10 Cão com linfoma cutâneo apresentando lesão na mucosa gengival.

Animais com anorexia, perda de peso, fraqueza muscular, letargia, poliúria e polidipsia geralmente apresentam

hipercalcemia, que pode resultar em depressão do sistema nervoso central e coma. Podem­se observar também febre,

caquexia e neuropatias em pacientes com linfoma. Todavia, esses sinais tendem a diminuir ou desaparecer com o início da

terapia antineoplásica.

Diagnóstico

O plano diagnóstico deve incluir o exame citológico e/ou histopatológico do tecido comprometido. Entretanto, a realização

de exames complementares é importante para caracterizar o estadiamento clínico, fornecendo informações sobre a extensão

da doença no paciente. Os exames de auxílio diagnóstico mais utilizados compreendem hemograma, testes de função

hepática e renal, proteinograma, mielograma, exames radiográficos do tórax, ultrassonografia abdominal e, em gatos, testes

sorológicos para FIV e FeLV.

As anormalidades hematológicas resultam do comprometimento da medula óssea pelo linfoma, levando à redução da

hematopoese, mas também podem ocorrer por destruição (imunomediada) das células ou sequestro esplênico. Anemia

(normocítica normocrômica e não regenerativa) é comum e geralmente de caráter crônico ou, com menor frequência,

hemolítica de origem imunomediada. Observa­se leucocitose com aumento de neutrófilos bastonetes com maior frequência

em relação à leucopenia, podendo indicar infecções secundárias.

Figura 49.11 Cão da raça American Pitbull com linfoma multicêntrico. É possível verificar uveíte bilateral.

Figura 49.12 Gato, sem raça definida, com linfoma nasal, apresentando deformidade facial.

Anemia, linfocitose, neutropenia, trombocitopenia e presença de linfócitos atípicos ou linfoblastos circulantes sugerem

envolvimento da medula óssea, como ocorre em pacientes em estádio V do linfoma. Diante dessa suspeita, a punção da

medula óssea, objetivando o mielograma, pode auxiliar na confirmação de seu comprometimento. Nessa situação, a

diferenciação entre linfoma e leucemia torna­se, algumas vezes, desafiadora.

O perfil bioquímico sérico de pacientes com linfoma encontra­se frequentemente alterado. O aumento de enzimas

hepáticas sugere envolvimento do fígado (estádio IV), bem como permite avaliar a intensidade do comprometimento desse

órgão, embora somente a avaliação histopatológica confirme seu comprometimento. A mensuração da enzima lactato

desidrogenase (LDH) sérica é rotineiramente realizada em pacientes humanos com linfoma sob tratamento e apresenta

relativa utilidade como marcador. Embora tenha a mesma utilidade, segundo alguns estudos realizados em cães com

linfoma, esse índice ainda não é bem estabelecido para a espécie.

A hipercalcemia é a síndrome paraneoplásica mais frequentemente relatada em pacientes com linfoma, sobretudo nos de

origem T. Acredita­se que uma das principais causas relacionadas com essa alteração seja decorrente da produção de uma

proteína relacionada com o paratormônio (parathyroid hormone­related protein – PTH­rp), excretado pelas próprias células

tumorais. Outras causas incluem reabsorção óssea local (por seu desenvolvimento na medula óssea) ou osteólise, quando

ocorre em tecido ósseo. No entanto, deve­se ter cautela na interpretação dos valores de cálcio sérico, sobretudo quando o

animal apresentar hipoalbuminemia, outra alteração bioquímica comum em pacientes com linfoma. Em indivíduos normais,

aproximadamente 40% do cálcio sérico total está ligado à albumina e quase todo o restante apresenta­se ionizado, sendo

essa a sua forma ativa. Portanto, é recomendável que se determine a concentração do cálcio sérico ionizado ou que se

corrija a concentração do cálcio sérico total pelas concentrações de albumina ou de proteína total.

A função renal anormal frequentemente acompanha a hipercalcemia, responsável por causar azotemia renal pela

precipitação dos íons de cálcio nos túbulos renais, progredindo para insuficiência renal. Dessa forma, a avaliação

sequencial dos testes de função renal torna­se bastante útil no monitoramento do tratamento e da evolução da doença.

Devem­se avaliar pacientes que exibem alta concentração de proteína total, comum nos linfomas alimentares, ou com

evidência da fração de globulina alta no perfil bioquímico, mediante eletroforese sérica. Gamopatias monoclonais (comuns

nos cães e raras nos gatos) constituem síndrome paraneoplásica e estão associadas principalmente aos linfomas de células

B, que promovem síntese excessiva de uma imunoglobulina monoclonal ou uma subunidade da imunoglobulina,

representada pelo aumento na fração gama no proteinograma. Podem­se observar hipoalbuminemia e picos nas frações alfa2 e beta em proteinogramas de cães com linfoma, resultantes do aumento de proteínas de fase aguda como parte da reação

inflamatória.

Animais com linfoma multicêntrico ou mediastinal podem apresentar linfadenomegalia mediastinal, visível ao exame

radiográfico do tórax. Deve­se realizar esse exame em três incidências diferentes, permitindo a investigação de metástase

pulmonar, causada pela infiltração das células neoplásicas nos linfonodos torácicos e mediastinais. Assim, também se torna

possível a identificação de efusão pleural ou pericárdica. Nos casos de linfoma cardíaco, deve­se realizar a ecocardiografia.

Para avaliação abdominal, o exame radiográfico e a ultrassonografia são auxiliares na detecção de envolvimento hepático,

esplênico, intestinal e de linfonodos mesentéricos, bem como para o diagnóstico de ascite. Indicam­se endoscopia e/ou

colonoscopia para cães e gatos com linfoma alimentar, devendo­se realizar a biopsia incisional concomitantemente. É

importante enfatizar que o linfoma intestinal pode se apresentar apenas por espessamento de alças, sem massa abdominal

palpável, dificultando o diagnóstico. Tomografia computadorizada, ressonância magnética, cintigrafia e tomografia por

emissão de pósitrons (PET/CT, positron emission tomography/computed tomography) são excelentes na determinação

precisa da extensão e da localização da neoplasia, bem como na determinação de metástases a distância, mas a utilização

dessas técnicas na Medicina Veterinária é limitada, principalmente pelo alto custo dos equipamentos.

A citologia aspirativa por agulha fina frequentemente permite definir o diagnóstico de linfoma em cães. Esse

procedimento minimamente invasivo oferece vantagens, como diagnóstico quase imediato com baixo índice de falsonegativo e de fácil realização. O líquido ascítico ou de efusão torácica e o líquido cerebrospinal (nos linfomas em sistema

nervoso) também devem ser submetidos à avaliação citológica. Contudo, deve­se efetuar a biopsia incisional ou excisional

do tecido comprometido para avaliação e classificação histopatológica.

Atualmente, propõem­se vários esquemas de classificação histopatológica do linfoma não Hodgkin em seres humanos,

sendo estes adaptados para os animais domésticos. As classificações histológicas mais apropriadas e que têm sido

utilizadas em estudos com cães e gatos são a Kiel, a Working Formulation do National Cancer Institute (WF­NCI), a

Revised European American Lymphoma Classification (REAL) e a classificação da Organização Mundial da Saúde

(OMS). A primeira e a última são as que mais bem têm se adaptado ao diagnóstico dos linfomas em cães e gatos.

Morfologicamente, são determinados o padrão de crescimento (difuso ou folicular) e a constituição celular (células

pequenas ou grandes, clivadas ou não e diferenciação plasmocitária). Com a avaliação histopatológica, é possível

classificar os linfomas em diferentes categorias, de acordo com o grau de malignidade. Os linfomas de baixo a médio grau

de malignidade abrangem os linfomas linfocítico, centrocítico, centrocítico­centroblástico, linfomas de células T

pleomórfico, linfoplasmacítico e os linfomas de zona T. Cães com linfoma de zona T de baixo grau devem ser avaliados

com cautela, considerando­se o estadiamento clínico da doença, uma vez que a quimioterapia pode estar associada a

redução do tempo de sobrevida. Os linfomas de alto grau de malignidade classificam­se em imunoblástico, centroblástico,

linfoblástico e linfoma de grandes células anaplásico. Os cães apresentam, com maior frequência, linfomas de médio a alto

grau, independentemente do esquema de classificação histológica empregado. Aparentemente, em cães, o tipo histológico

mais comum é o difuso de grandes células de origem B (centroblástico ou imunoblástico). Cães com linfoma T de alto

grau são os que apresentam pior prognóstico. Adicionalmente, existe forte associação do índice mitótico com o grau de

malignidade nos linfomas multicêntricos caninos. Em gatos, mais da metade dos linfomas é de alto grau e um terço do

total é do tipo imunoblástico. Ainda para essa espécie, uma entidade particular de linfoma, que compreende

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aproximadamente 10% dos casos, pode ser identificada. Conhecido por LLGG, as células são caracterizadas

morfologicamente por serem maiores, com citoplasma mais abundante e grânulos proeminentes azurofílicos, existindo

associação entre a morfologia de linfócitos grandes granulares com as células natural killer (NK) e linfócitos T

citotóxicos.

Outra classificação importante no diagnóstico do linfoma é a determinação do imunofenótipo T ou B. Este pode ser

determinado por diferentes técnicas, entre elas a citometria de fluxo e a reação em cadeia de polimerase (polymerase chain

reaction – PCR). A imunocitoquímica e a imuno­histoquímica são mais amplamente realizadas, utilizando­se anticorpos

anti­CD3 e anti­CD79α. Linfomas de origem B apresentam imunorreatividade positiva para CD79α e negativa para CD3

(CD79a+/CD3­), ao passo que os de origem T são positivos para CD3+ e negativos para CD79a (CD3+/CD79a­).

Opcionalmente, o anticorpo anti­CD20 pode ser utilizado como marcador para linfócitos B. Também é possível que ocorra

imunorreatividade positiva para ambos os linfócitos B e T, confirmando celularidade mista. Porém, esse diagnóstico deve

ser cauteloso, uma vez que alguns linfomas de origem B apresentam infiltrado de linfócitos T, caracterizando um linfoma

de células B rico em células T. Quando não há imunorreatividade para esses anticorpos, o imunofenótipo é considerado

nulo, observado em menos de 5% dos casos de linfomas caninos. O imunofenótipo B é o mais comum entre cães e gatos,

embora frequências equivalentes de T e B estejam sendo cada vez mais relatadas em cães. Pacientes com linfoma de células

T apresentam prognóstico desfavorável e tempo em remissão e de sobrevida mais curtos, além de não responderem bem à

quimioterapia antineoplásica. Contudo, para gatos, o imunofenótipo não é considerado fator prognóstico tão seguro, como

se tem demonstrado nos cães e humanos.

Diagnóstico diferencial

Devem­se diferenciar outras enfermidades que causam linfadenomegalia nos cães do linfoma multicêntrico, como as de

origem infecciosa (erliquiose, leishmaniose e toxoplasmose), imunomediada (como lúpus e pênfigo) ou mesmo metástase

de outras neoplasias. Nos gatos, a linfadenopatia reacional, frequentemente observada nos animais jovens, pode provocar

febre e gamopatia, alterações que também podem ser observadas em felinos com linfoma. Para os linfomas mediastinais ou

multicêntricos que causam efusão pleural, o diagnóstico diferencial inclui insuficiência cardíaca, hemo, quilo ou piotórax,

além de outras neoplasias, como mesotelioma e timoma. Doença intestinal inflamatória, enterites de infiltrado linfocíticoplasmocitário, corpos estranhos, gastrites ou úlceras e outras neoplasias do trato gastrintestinal consistem nas principais

doenças do diagnóstico diferencial do linfoma alimentar. Muitos casos de linfoma cutâneo são equivocadamente

identificados como dermatites fúngicas e bacterianas.

Estadiamento

Uma vez estabelecido o diagnóstico, deve­se determinar o estádio clínico de acordo com a extensão e a gravidade da doença

em que o paciente se encontra (Quadros 49.1 e 49.2). O estadiamento clínico obedece às regras estabelecidas pela OMS e

pode ser utilizado para cães e gatos. Para ambas as espécies, os estádios III, IV e V são os mais frequentes, haja vista a

inabilidade dos proprietários em identificar os estádios iniciais. O estadiamento clínico é de fundamental importância para a

definição do prognóstico e a escolha da terapia.

Tratamento

A poliquimioterapia é a modalidade terapêutica mais utilizada e eficaz no tratamento de cães com linfoma. Em geral, a

remissão nos cães com linfoma multicêntrico é em torno de 80% e o tempo em remissão varia de 4 a 8 meses. Nos gatos, o

índice de resposta é menor e o tempo em remissão é mais curto.

Quadro 49.1 Estadiamento clínico para o linfoma em cães.

EstádioI:envolvimentolimitadoaum linfonodooutecidolinfoide(exceto medulaóssea)

EstádioII:envolvimentodelinfonodos regionais

EstádioIII:aumentogeneralizadodos linfonodos

EstádioIV:envolvimentodofígadoe/oubaço, com ousem estádios I, IIouIII

Estádio V:envolvimentodosangue, medulaóssea, com ousem estádios I, II, IIIouIV

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