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Histórico do tratamento crioterápico

Homero (900 a.C.) e Hipócrates (400 a.C.) foram os primeiros a empregar a terapia de baixas temperaturas para o controle

de hemorragias e no tratamento de edemas provocados em batalhas. Durante séculos, o emprego da terapia de baixas

temperaturas foi descrito e utilizado de maneira experimental e até mesmo como instrumento de tortura, como as usadas

pelos nazistas durante a Segunda Guerra Mundial. Em decorrência do avanço da ciência, a partir do século 17, muitos

relatos da utilização da crioterapia foram descritos. Em 1845, James Arnott sugeriu a utilização de uma mistura de gelo e

sal para o tratamento de neoplasias inoperáveis.

Em Medicina Veterinária, a criocirurgia começou a ser empregada como uma técnica cirúrgica alternativa no tratamento

de neoplasias e doenças inflamatórias ou infecciosas granulomatosas que não respondiam às terapias convencionais.

É possível dizer que o ponto de partida da criocirurgia moderna ocorreu após um médico e um engenheiro

desenvolverem um equipamento em que poderiam acondicionar o nitrogênio líquido a ser empregado no tratamento. Irving

Cooper e Arnold Lee conseguiram, com o uso de ponteiras e sondas acopladas a um recipiente contendo o nitrogênio

líquido, direcionar com certa precisão o congelamento de lesões teciduais. A partir deste protótipo, diversos outros foram

produzidos e aperfeiçoados. Em 1966, a empresa americana Brymill Co. desenvolveu um equipamento que se tornou o

modelo comercial; surgiu então o Cry ac, que até hoje é o mais utilizado mundialmente.

Com o surgimento desses equipamentos associados à melhoria das técnicas, a criocirurgia vem se consolidando como

uma importante opção no tratamento de doenças infecciosas, inflamatórias e, principalmente, neoplásicas de pele, tanto

benignas como malignas, e também em diferentes órgãos, na Medicina Humana e na Veterinária. Esta técnica apresenta

pequeno sangramento, é rápida e minimamente invasiva, e eficaz em lesões paliativas cujo prognóstico seja desfavorável, e

no tratamento definitivo de outras lesões.

A crioterapia consiste na aplicação terapêutica de uma substância capaz de remover o calor dos tecidos sem

obrigatoriamente provocar destruição tecidual. Dessa maneira, técnicas como massagem com gelo, criocirurgia,

crioalongamento, crioimersão e lavagem de queimaduras com água fria podem ser consideradas crioterapias.

A criocirurgia tem como objetivo a morte de todas as células de um tecido­alvo comprometido, produzindo o mínimo de

dano ao tecido normal adjacente. Também é uma técnica que limita a produção de metástases, sem os efeitos indesejáveis

da radioterapia e da quimioterapia; é segura, pouco cruenta, apresenta raras ocorrências de infecções secundárias, o que é

importante no tratamento em pacientes debilitados, idosos ou em risco anestésico. Ademais, possibilita a abordagem de

lesões de difícil acesso, como as de cavidade oral, conduto auditivo e nasal, região palpebral, região interdigital, reto,

períneo e áreas extensas para suturas.

A aparência das lesões parecem não apresentar bom efeito estético em virtude da ocorrência de crostas hemorrágicas,

necroses que se sucedem após a terapia. A involução das lesões necessita de 3 semanas. A necrose do tecido leva à

descamação e à secagem da ferida, o que torna a cura mais lenta do que nas feridas por excisão cirúrgica. Lesões na face,

nas pálpebras, no nariz, nas orelhas e no pescoço geralmente se curam entre 4 e 6 semanas, enquanto tumores maiores

localizadas no tronco e nas extremidades podem demorar aproximadamente 8 semanas. Todavia, a criocirurgia apresenta­se

também como um método terapêutico valioso para a abordagem de lesões agressivas, cujo tratamento radical, na maioria

das vezes, traria danos estéticos e funcionais ao paciente. A criocirurgia causa poucas alterações nas fibras colágenas,

assim as cicatrizes por segunda intenção oferecem um excelente resultado cosmético.

Indicações

Embora ainda haja um maior emprego no tratamento de dermatopatias, na Medicina é indicada para o tratamento de mais

de 60 tipos de lesões dermatológicas inflamatórias ou neoplásicas, além de mais de 15 neoplasias malignas. A criocirurgia

tem sido utilizada no tratamento de diferentes enfermidades de sistemas ou órgãos, embora seja mais aplicada em

Dermatologia, como nos granulomas de origem infecciosa ou estéreis, nas piodermites profundas, nas hiperplasias, nos

cistos, nas fístulas, nas lesões pré­malignas e nas neoplasias benignas ou malignas. O Quadro 14.1 exemplifica a maioria

das neoplasias nas quais a técnica pode ser empregada. Contudo, com o avanço do conhecimento, as aplicações se

ampliaram tanto na Medicina como na Veterinária, para diferentes neoplasias em outros órgãos como olhos, próstata,

fígado, pâncreas, pulmão, linfonodos, ossos e sistema nervoso.

Quadro 14.1 Principais neoplasias criotratadas nas diferentes áreas da Medicina Veterinária.

Dermatologia

Papilomas, cistos sebáceos, cistos interesupradigitais, hemangiomas, mastocitomas, melanomas, carcinomasdecélulasescamosas,póliposem condutoauditivoe

orelhas, tumoresdecélulasbasais

Anais, perianais e cauda

Dermatiteactínica,adenomas, fístulaperianal, furunculose,póliporetal, carcinomaretal,prolapsoretal, hipertro㌀adeglândulasdacauda, neoplasiasdeglândulasda

cauda

Cavidade oral

Úlceras, melanomas,papilomas,epulis,osteossarcomas,adamantinomas, ㌀bromase ㌀brossarcomas, carcinomasdecélulasescamosas, carcinomas tonsilares

(tonsilectomia)

Tumores nasais

Fibrossarcoma,adenocarcinoma, condrossarcoma, sarcoma, carcinoma,osteossarcoma

Oftalmologia

Lensectomia(catarata),pannus (tracoma),glaucoma(incluindobuftalmos)

Pálpebras

Papiloma, nevos, melanoma, histiocitoma, mastocitoma, ㌀broma,adenomasebáceo, carcinomabasal, ceratoacantoma, carcinomaespinocelular

Ossos

Osteossarcoma, condrossarcoma

Sistema Urinário

Tumoresdepróstata, tumoresdebexiga

Vasculares

Hemangiomae hemangiossarcomas, hemangiopericitoma

AdaptadodePodekonjak KR,1982;LaneJG,1974; Greineretal.,1975;Withrow SJ,1980.

1-

4

Mecanismo do dano e da morte celular | Crionecrose

A crionecrose é a lesão celular direta, em resposta à exposição à temperatura negativa extrema. A célula desidrata, e ocorre

alta concentração dos solutos que causam danos à membrana celular e às enzimas e proteínas intracelulares. Outro

■

■

■

mecanismo é a lesão vascular, porque o congelamento resulta em estase vascular, principalmente na microcirculação. Como

resultado, ocorre isquemia com posterior necrose tissular. A ocorrência da crionecrose pode ser classificada de acordo com

o tempo em fase imediata, retardada e tardia.

Fase imediata

A fase imediata acontece ainda durante o ciclo de congelamento/descongelamento, no qual as células são destruídas

instantaneamente em decorrência de quatro eventos simultâneos. O primeiro evento ocorre com o congelamento da água

contida nos tecidos, que forma cristais extracelulares. O segundo evento é a formação de cristais de gelo, intra ou

extracelular, dependendo do ciclo, ou seja, da velocidade com que o tecido é congelado e, em seguida, descongelado. O

congelamento lento produz grandes cristais, principalmente no meio extracelular, em que são menos letais, mas provocam

desequilíbrio osmótico. Entretanto, quando o congelamento ocorre rapidamente, formam­se cristais intracelulares, e, na

sequência do descongelamento lento, os pequenos cristais inicialmente inócuos se transformarão em grandes cristais, que

serão deletérios para a célula. Este processo é conhecido como recristalização.

A ação do gelo nos tecidos está relacionada com os efeitos diretos nas células e na estase vascular após o

descongelamento. O importante conhecimento de que “quanto mais rápido o congelamento e mais lento for o

descongelamento, maior será a necrose celular” se mostra evidente na ação da criocirurgia.

Durante o processo de congelamento, ocorre a formação de cristais de gelo nos meios intra e extracelulares. A formação

de gelo no meio extracelular altera o gradiente osmótico entre os meios, produzindo um efeito hiperosmolar que extrai água

do meio intracelular, induzindo uma concentração tóxica de eletrólitos, a qual provoca danos irreversíveis à célula. Este

aumento resulta em alterações do pH nas macromoléculas e na membrana da célula.

De maneira física e mais direta, ocorrem outras injúrias às células. Durante o processo rápido de congelamento a baixas

temperaturas, formam­se pequenos cristais de gelo, os quais provocam danos em importantes organelas, como as

mitocôndrias e o retículo endoplasmático, induzindo uma destruição celular irreversível.

O terceiro evento é a desnaturação de proteínas a partir de complexos lipoproteicos das membranas celulares, que têm

ligações instáveis e sensíveis às mudanças físicas causadas pelo congelamento, o que desencadeia dano e destruição das

membranas celulares.

O choque térmico se refere à lesão celular causada pela mudança brusca de temperatura, independentemente dos efeitos

diretos do congelamento. Essa mudança pode danificar a célula em algumas circunstâncias, mesmo sem haver

congelamento.

Fase retardada

Fase retardada ocorre algumas horas após o fim do ciclo, na área de exposição ao criógeno, e é caracterizada pelos efeitos

da estase vascular. As principais alterações nesta fase são a aglutinação, o tamponamento e a aderência de células

vermelhas entre si e à parede do vaso. Como resultado da estase vascular, ocorrem trombose e isquemia, seguidas de

hipoxia ou, até mesmo, anoxia, mudança de pH e morte celular. As alterações histológicas no tecido congelado se

assemelham às do infarto. A anoxia celular consequente da perda da circulação é considerada o principal mecanismo de

lesão na criocirurgia.

A lesão criogênica provoca estase vascular e anoxia tecidual, resultando em necrose isquêmica. A estase vascular está

restrita ao local de exposição do criógeno e acontece em decorrência da permeabilidade dos vasos, resultando em

hemoconcentração. A formação de trombos ocorre em 65% dos capilares e entre 35% e 40% das vênulas a uma

temperatura que varia de 3 a 11°C; no entanto, a trombose completa dos vasos é detectável à temperatura de ­15 a ­20°C

após 30 min de congelamento. As alterações histológicas no tecido congelado se assemelham às do infarto. A anoxia

celular consequente da perda da circulação é considerada o principal mecanismo de lesão na criocirurgia.

Fase tardia

A chamada “fase tardia ou imunológica” seria de especial interesse no tratamento de neoplasias malignas. Este fenômeno

ocorre em virtude da formação de substâncias antigênicas de anticorpos antineoplásicos, resultantes da criocirurgia, o que

alteraria a constituição antigênica celular. De acordo com esta hipótese, após a criocirurgia, o sistema imune seria

sensibilizado pelo tecido destruído e estimulado a combater células remanescentes, que não foram totalmente destruídas

pelo procedimento cirúrgico. Podkonjak relatou a regressão de sarcoides não tratados em equinos, adjacentes a sarcoides

criotratados, e sugeriu que tenha ocorrido estimulação imunológica.

1

Já em um experimento realizado em coelhos, Nishida

et al.

5 demonstraram que linfócitos de animais com neoplasias tratadas com a crioterapia quando transfundidos em animais

com neoplasias semelhantes apresentaram um efeito citotóxico maior do que aqueles transfundidos a partir de animais não

tratados. Essa resposta parece ser específica para cada tipo de tecido, sendo estimulada pela liberação de antígenos

específicos do tumor durante ou após o congelamento.

Agentes criógenos

Os agentes criogênicos são gases que podem ser convertidos ao estado líquido e têm a capacidade de extrair calor de

tecidos vivos. Diferentes gases atingem diferentes temperaturas e pontos de ebulição, e estas características ditam sua

adequação ao uso na criocirurgia, pois o tecido­alvo deve chegar rapidamente a no mínimo ­20°C. Os agentes mais

utilizados são o nitrogênio líquido e o argônio, e o nitrogênio líquido é o agente de escolha na criocirurgia, por ter ponto de

ebulição extremamente baixo (­195,8°C) e ser efetivo em lesões benignas e malignas. Ele é incolor, inodoro, não

inflamável, atóxico, inerte e, embora seja extremamente potente, é seguro à manipulação, desde que precauções básicas

sejam tomadas. Alguns cuidados recomendados incluem não manipular metais congelados pelo nitrogênio, não estocá­lo ou

transportá­lo em recipientes herméticos e não ter contato direto com o líquido. Deve ser armazenado em botijões

apropriados que tolerem vazamento e evaporação. Comparado aos outros agentes, é o mais barato, tem a maior capacidade

de penetração e promove um congelamento rápido. O nitrogênio líquido pode ser aplicado por meio de spray por sondas

abertas, sondas fechadas, sondas por spray confinado (cryochamber), e menos frequentemente por swabs e derramamento

direto na lesão.

A escolha da forma de aplicação é feita por meio da avaliação da lesão, porém na rotina clínica o spray tem sido o mais

comumente utilizado, em virtude de sua praticidade. São desejáveis a realização de biopsia para a escolha da técnica e o

estabelecimento do prognóstico, entretanto, em pacientes idosos e de risco, pode­se realizar a coleta do material no ato

criocirúrgico.

Equipamentos e técnicas

O equipamento utilizado é um recipiente cilíndrico com capacidade para 300 ou 500 mℓ de nitrogênio líquido (Figura 14.1).

Na aplicação por meio de spray, o nitrogênio líquido, quando confinado em recipiente fechado, tem sua pressão aumentada

e tende a buscar a abertura existente. A velocidade de saída do nitrogênio é controlada por um gatilho, e o gás é liberado

por meio de uma cânula em que são acopladas ponteiras com diferentes diâmetros. A pressão do jato é inversamente

proporcional ao diâmetro do orifício de saída.

As ponteiras para o spray são classificadas de A a D, sendo A aquelas com maior diâmetro (1,2 mm) e usadas para

lesões maiores do que 1,5 cm; B, com diâmetro de 0,8 mm e usadas para lesões de 1 a 1,5 cm; C, com diâmetro de 0,57

mm e usadas para lesões de 0,5 a 1 cm; D, com diâmetro de 0,4 mm; e a ponteira de acne, utilizadas para a realização da

técnica de varredura em lesões cutâneas extensas, como dermatite actínica (Figura 14.2). A vantagem deste método é que

ele possibilita o tratamento de lesões planas, em relevo ou pedunculadas, com aplicação no ponto médio da lesão (as

ponteiras B e C são as mais usadas); e de lesões lineares, nas quais se faz um movimento de vaivém (a ponteira A ou a de

acne). A desvantagem é o risco de penetração do gás em tecido subcutâneo quando utilizado em úlceras. No caso de

neoplasias palpebrais ou mesmo em pequenos nódulos em região interna de narina e conduto auditivo, é possível utilizar a

ponteira de jato aberto “bent spray” (Figura 14.3).

O uso do spray pode ser em sistema aberto (Figura 14.4), ou seja, o jato é direcionado para a lesão, sem nenhum aparato

para contê­lo, como no caso das ponteiras abertas; confinado, quando se utiliza ponteiras de cone confinado, também

denominadas cryochamber (Figura 14.5), para direcionar o jato ou para controlar o diâmetro do congelamento; ou fechado,

quando se recorre a sondas fechadas mini probe (Figura 14.6). Uma leve compressão da sonda contra a lesão fará com que

o contato entre elas seja mais efetivo, por também diminuir a vascularização local. São menos eficazes que o spray, por

fornecerem menor penetração, porém são tidas como o meio mais seguro de aplicação do nitrogênio.

Figura 14.1 Aparelho cry­o­gun de 300 e 500 mℓ. Imagem cedida pela Cry­ac

® do Brasil.

Figura 14.2 Ponteiras abertas e fechadas. A. Ponteiras de spray aberta. B. Ponteiras de cone confinado. C. Ponteiras de

sondas fechadas (flat probe). D. Ponteiras abertas (bent spray). E. Acne aperture, indicada para descamação superficial de

áreas extensas. Imagem cedida pela Cry­ac

® do Brasil.

Figura 14.3 A a B. Criocirurgia utilizada em paciente canino com melanoma em região palpebral inferior.

Figura 14.4 Uso do spray em sistema aberto, direcionando o jato para a lesão.

A sonda deve ser encostada no tecido em temperatura ambiente e só depois iniciar o congelamento. Após o contato,

haverá uma crioadesão (Figura 14.7), que acontece a 0°C. Quando o halo de congelamento desejado é atingido, aguarda­se

o desprendimento espontâneo da sonda, para que não haja avulsão do tecido aderido. Sangue, exsudatos ou até mesmo gel

lubrificante são excelentes meios para uma melhor crioadesão (Figura 14.8).

Figura 14.5 Paciente canino portador de neoplasias na região da cabeça tratado por meio do uso de uma ponteira aberta

com jato confinado (cryochamber).

Figura 14.6 Sonda fechada (mini probe), utilizada quando se deseja um efeito de menor penetração.

Figura 14.7 Crioadesão. A. Ocorre após o contato da sonda fechada (concave probe) em temperatura de 0°C na lesão. B.

Após o congelamento da sonda, começa a formar o halo de congelamento da lesão.

Figura 14.8 Halo de congelamento sendo obtido no processo de crioadesão.

A técnica de aplicação direta do nitrogênio por derramamento é raramente utilizada em virtude do risco de

extravasamento e de agressão a tecidos periféricos a lesão. Resultado também relacionado com insucessos é a técnica com

o swab, pois não se consegue uma boa penetração nos tecidos­alvos.

Para a aplicação da criocirurgia em lesões de grandes dimensões ou de superfície irregular, recomenda­se a excisão

prévia da maior quantidade de tecido comprometido, o que reduz a área que deverá ser congelada e leva a obter uma

superfície mais homogênea, o que diminui o tempo necessário para o congelamento.

É importante ressaltar que o método visual para a análise da profundidade de congelamento é empírico. Existem outros

métodos para avaliação, como a palpação, que, além do halo, avalia a profundidade e a mensuração da temperatura com

agulhas termossensíveis ligadas a um pirômetro, segundo registros literários. Contudo, os autores não recomendam a

manipulação da lesão, uma vez que isso promoverá um tempo de descongelamento mais rápido, diminuindo a eficácia da

técnica.

A técnica planejada e precisa na aplicação de nitrogênio não descarta os cuidados com os tecidos adjacentes. Para limitar

a expansão do nitrogênio aos tecidos adjacentes, podem­se utilizar os cones do tamanho da lesão. Os cones podem ser de

neoprene ou ainda os utilizados no otoscópio se as lesões forem menores. Também são úteis as compressas cirúrgicas, de

campo operatório, os filmes radiográficos, as colheres de plástico e as espátulas de madeira, desde que tenham bordas lisas

e não levem agressão ao tecido.

Preparo do paciente

Em se tratando de um paciente com neoplasia ou lesão pré­maligna, um exame clínico completo do paciente e exames

complementares como hemograma, avaliação bioquímica sérica, radiografias do local da lesão e de tórax devem ser

realizados para descartar a possibilidade de metástases. Deve­se realizar também um exame citológico ou biopsia para que

no ato criocirúrgico já se saiba a origem da lesão. Deve ser realizada tricotomia ao redor da lesão para evitar a possibilidade

de o nitrogênio permanecer por mais tempo nos pelos e congelar a pele sadia e para evidenciar melhor a área a ser

congelada e a margem de segurança.

Pequenas neoplasias como adenomas perianais e verrugas podem ser congeladas sem anestesia. Isso é vantajoso em

pacientes geriátricos nos quais o risco de óbito é maior durante a anestesia geral, embora nesses casos o indicado seja uma

anestesia local infiltrativa. Esta apresenta duas funções, uma primeira como anestesia propriamente dita e uma segunda que

promove o afastamento dos vasos que eventualmente estejam situados abaixo da lesão e aumenta a eficácia da técnica.

O conhecimento do tipo celular é importante na escolha da técnica, porque células e tecidos com grande conteúdo de água

são mais suscetíveis ao congelamento do que aqueles com menos (tendões e ossos), assim como tumores, que de acordo

com sua origem também respondem de forma variada ao congelamento. Células mesenquimais são mais resistentes quando

comparadas às epiteliais. Os melanócitos são as células mais sensíveis ao frio, seguidos, em ordem decrescente, por

células epiteliais, do estroma fibroso, das grandes artérias, dos nervos, de cartilagens e do tecido ósseo. Sabe­se, ainda,

que os tecidos neoplásicos contêm muito mais água que os normais. Pode­se, com exceção do ósseo, considerar que

tecidos vivos, de animais, têm propriedades térmicas constantes. No entanto, técnicas mais atuais tratam neoplasias de

tecido ósseo com graus variados de sucesso. O suprimento sanguíneo faz diferença na técnica adotada em regiões ou

neoplasias que tenham grande aporte sanguíneo e/ou se localizem próximo aos grandes vasos, apresenta um congelamento

mais lento e um descongelamento mais rápido, diminuindo a eficácia da técnica.

Embora a crioterapia produza uma sensação de queimadura, se a mesma área for congelada novamente após alguns dias,

pouca ou nenhuma sensação de ardência será percebida. Observou­se em pacientes humanos a redução ou a ausência de

sensibilidades dolorosa, tátil e térmica, com recuperação total entre 1 e 5 anos. O pós­operatório normalmente apresenta

edema e exsudato nas primeiras 24 h; úlcera, ferida aberta ou tumores localizados em junções mucocutâneas podem

exsudar, mas rapidamente cessarão.

A maior parte das lesões se apresenta no pós­cirúrgico como escaras secas que se destacarão do tecido sadio em 4 ou 5

dias, caindo entre o 10

o e o 14

o dia. Caso necessário, pode ser feita uma suave limpeza da área, com gaze e solução

fisiológica, mas a maioria das lesões pós­criocirúrgicas cicatriza naturalmente. Raramente são necessários antibióticos

porque o congelamento é bactericida e o tecido morto age como um tampão biológico. Infecções pós­operatórias são

extremamente raras, exceto em situações em que há osso morto exposto. Entretanto, quando a parte necrosada se destaca e

cai, o tecido de granulação começa a se fechar por contração e epitelização e o processo cicatricial se completa entre 14 e 21

dias, salvo se as lesões forem muito grandes. A maioria dos animais não demonstra dor após 24 h, em razão da necrose

dos terminais nervosos, e acaba ignorando o local crionecrosado, mas eventualmente pode ser necessária a colocação de

bandagem, colar elisabetano ou sedação.

Tratamento

Ciclo é o nome dado à sequência congelamento/descongelamento, cuja velocidade determinará se ocorrerá ou não

destruição tecidual. Quanto maior o número de ciclos, maior será a crionecrose, ou seja, a lesão tissular. E sessão é a

repetição da criocirurgia após o período de 14 ou 21 dias. Como rotina, recomenda­se o tratamento de neoplasias benignas

com dois ciclos e duas sessões com intervalos de 14 dias, se houver necessidade. E, para as neoplasias malignas, são

recomendados três ciclos e no mínimo três sessões a intervalos de 21 dias, conforme caso clínico apresentado na Figura

14.9.