TRIPASS XR تري باس

, favorecendo o crescimento do tumor, fato confirmado em neoplasias

mamárias e câncer de cabeça e pescoço.

4 Na Medicina, foi encontrada maior taxa de mortalidade em pacientes com

neoplasias expressando receptores para EPO e tratados com esse hormônio. Outro fator a ser considerado é a produção de

anticorpos anti­EPOrH (50% em cães), com resposta cruzada à EPO endógena, conduzindo a uma aplasia eritrocitária.

O autor não aconselha o uso de EPOrH em cães com anemia.

Transfusão de sangue completa ou concentrado de eritrócitos

Quando a anemia é grave (hematócrito < 25% e/ou hemoglobina < 8 g/dℓ) e o paciente precisa de cirurgia urgente sem

tempo para esperar resposta ao tratamento médico, o paciente deverá receber transfusão de sangue completa fresca ou

concentrado de eritrócitos. Isso permitirá o tratamento cirúrgico rápido da massa causante da anemia.

O volume de sangue a ser utilizado na transfusão pode ser determinado pela clássica fórmula:

No entanto, pode­se recorrer ao rápido cálculo de 10 m ℓ /kg de sangue completa tendo em conta que, com um

hematócrito doador de 40%, a cada 2,2 mℓ/kg o hematócrito receptor aumentará em 1%.

O sangue deve ser administrado em uma velocidade de infusão de 0,5 mℓ/kg/h junto com NaCl 0,9%.

Coagulação intravascular disseminada

Em pacientes com câncer, a coagulação intravascular disseminada (CID) pode ser causada pela formação de

imunocomplexos originados a partir da grande liberação de antígenos tissulares à circulação, produto do múltiplo dano

endotelial causado pelas altas concentrações de IL­1. Por sua vez, como ocorre com o hemangiossarcoma (HSA), a

liberação de agentes pró­coagulantes tissulares desde as células neoplásicas – como tromboplastina, substância prócoagulante do câncer e macrófagos ativados (pela IL­1) que podem produzir tromboplastina – também é um agente causal

comum.

A CID apresenta­se em duas etapas. Na primeira, ocorre excessiva formação de fibrina e agregação plaquetária levando

ao desenvolvimento de múltiplos microtrombos (fase de hipercoagulabilidade). Com o avanço do quadro, apresenta­se o

consumo dos fatores de coagulação e das plaquetas junto com o aumento nos produtos de degradação da fibrina (inibidores

da agregação plaquetária). Conduz­se, assim, à fase hemorrágica com sangramento multiorgânico difuso e necrose

hemorrágica que pode culminar em insuficiência multiorgânica.

Os pacientes podem apresentar CID como uma síndrome aguda ou fulminante, ou no extremo oposto, podem evoluir

para a fase de hipercoagulabilidade crônica ou CID silente.

Pacientes com câncer apresentam na maioria dos casos CID crônica silente com curso muito mais lento e

hipercoagulabilidade latente sem hemorragia espontânea. Muitos desses pacientes terão resultados laboratoriais compatíveis

com CID em desenvolvimento, embora não manifestem quadros hemorrágicos espontâneos. De acordo com um estudo em

pacientes com câncer, observou­se que pouco menos de um terço dos pacientes com resultados laboratoriais de CID

apresentava hemorragia espontânea.

As neoplasias mais comuns associadas a desenvolvimento de CID incluem:

• Leucemia

• Hemangiossarcoma

• Carcinoma inflamatório/infiltrativo agudo de mama

• Carcinoma tireóideo.

Visto que a maioria desses pacientes demora muito para apresentar um quadro de hemorragia espontânea, apesar dessa

tranquilidade aparente, o quadro se desenvolve de forma silente e é muito importante avaliá­los regularmente.

Essas avaliações incluem:

• Contagem plaquetária: é desejável que o paciente tenha um mínimo de oito plaquetas por campo de grande aumento ou

contagem acima de 100.000/mm

3

• Tempo de sangramento da mucosa labial: somente realizá­lo quando a contagem das plaquetas estiver normal, o valor

esperado é ≤ 4 min

• Antitrombina III: não é um teste que possa ser realizado rotineiramente; seu valor normal é uma atividade de 90 a 120%

• Produtos de degradação da fibrina: < 5 μg/dℓ

• Fibrinogênio: seu valor anormal é inferior a 100 mg/dℓ; no entanto, é controverso, já que autores asseguram que é um

fator relevante e outros indicam que só será possível obter algum resultado frente a um quadro muito avançado

• Dímero D: não é um teste rotineiro para o autor, mas seu valor de corte é acima dos 250 μg/dℓ

• Tempo de tromboplastina parcial ativada: ≥ 16 s

• Tempo de protrombina: ≥ 6 s

• Hemograma que deixe em evidência anemia e presença de esquistocitos (indicativos de anemia microangiopática).

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A maioria dos pacientes com CID silente apresenta trombocitopenia (90% dos casos), prolongação do tempo de

tromboplastina parcial ativado (88% dos casos), fibrinogênio na faixa inferior ou diminuído (exceto nos quadros recentes

que podem mostrar tendência ao valor normal ou superior 400 mg/dℓ), presença de esquistocitos (consequência de anemia

microangiopática em 76% dos casos) e anemia. A diminuição de fibrinogênio só é observada em casos muito avançados.

Se existir a possibilidade de se avaliar a atividade da antitrombina III, este é o melhor teste indicativo quando a atividade

resultante for inferior a 90%.

Na maioria dos pacientes pode ser evidente também aumento da atividade das enzimas hepáticas.

O desenvolvimento da fase hemorrágica é clinicamente evidenciado pela apresentação de petequeias e equimoses em

superfícies mucosas e cutâneas, formação de hematomas sem explicação aparente e hematúria hemoglobinúria. É possível

observar sangramento nos pontos de venopunção (geralmente é um sinal frequente que ocasiona a suspeita).

Manejo do paciente

Não há dúvida de que o melhor momento para tratar esses pacientes é quando apresentam o quadro silente. Esse conceito é

tão significativo que é fundamental estar ciente dessa possibilidade em casos de alto risco e realizar os exames pertinentes

na procura da doença.

Fase silente

Se houver evidência de CID silente prévio ao tratamento oncológico, principalmente se for cirúrgico, o autor utiliza:

• Heparina. Nos casos silentes, administrar uma dose inicial de 100 UI/kg IV e, em seguida, uma dose de 50 UI/kg SC a

cada 8 h por 24 a 48 h. A dose de 50 a 75 UI/kg tem a vantagem de que não prolonga por si mesma o tempo de

tromboplastina parcial ativada e, por conseguinte, este teste pode ser utilizado para monitorar o paciente

• Ácido acetilsalicílico (AAS). Administra­se a dose de 1 mg/kg VO a cada 12 h em cães. Em HSA, inicia­se no momento

do diagnóstico e continua­se até 7 dias após cirurgia, se for indicada (com exceção para a conclusão da janela pericárdica

nos HSA de átrio direito não ressecável, nos quais a administração é constante). Nas cadelas com carcinoma inflamatório

agudo de mama, a administração de AAS é ao longo de todo o tratamento.

Fase hemorrágica

Administração de sangue fresco completa heparinizada. Esse sangue proporciona eritrócitos, fatores de coagulação,

plaquetas e antitrombina III, a qual é necessária para a ação da heparina (diminuída no paciente com CID). Na bolsa de

transfusão de 450 mℓ, agregam­se 100 UI de heparina/kg de peso e deixa­se em repouso à temperatura ambiente por 30

min antes da administração. Após a administração do sangue, mantém­se a heparinização a 50 UI/kg via SC a cada 8 h.

Fluidoterapia agressiva, para manter a estabilidade da mi­crocirculação.

É necessário sempre controlar a oxigenação do paciente, a ocorrência de infecções e evidências que possam sugerir

doença tromboembólica (o autor observa isso com maior frequência na parte distal do antebraço, nos pulmões e no sistema

nervoso central).

Síndrome de hiperviscosidade sanguínea ou hiperproteico globulínico

A hipergamaglobulinemia pode ser causada por doenças neoplásicas e não neoplásicas. Mieloma múltiplo, linfoma,

leucemia e plasmocitoma são as neoplasias que, com maior frequência, estão associados a essa síndrome. Induzem maior

produção de fracção de globulinas (em relação com a subunidade chamada proteína M) involucrando a IgA, IgM e/ou IgG;

as duas primeiras são as que se associam com maior frequência à síndrome de hiperviscosidade, em virtude de seu peso

molecular.

Essa síndrome pode causar:

• Alterações da retina:

Distensão venosa

Desprendimento de retina

Hemorragia

• Alterações hemodinâmico­vasculares:

Distensão vascular

Estases circulatórias

Insuficiência cardíaca congestiva; quando há alteração miocárdica valvular prévia, o aumento do volume plasmático

pode provocá­la

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• Alterações neurológicas:

Mudanças comportamentais

Letargo/estupor

Ataxia

Síndrome vestibular

Convulsões

Pressão cefálica contra objetos (dor de cabeça?)

• Alterações na coagulação:

Falha na agregação plaquetária (trombocitopenia é pouco frequente) e bloqueio do fator VIII. As alterações na

coagulação conduzem à manifestação de petequeias e equimoses na pele e gengiva e hemorragia retiniana, nasal

(epistasse) e digestiva

• Hiperglobulinemia: geralmente, acima de 9 g/dℓ. É importante verificar a taxa de aumento por meio de proteinograma

plasmático electroforético. Na maioria dos casos, estão aumentadas as globulinas beta e/ou gama. Note­se que existem

várias causas não neoplásicas para o aumento das globulinas, incluindo erliquiose e microfilariose

• Hipoalbuminemia: decorre da perda renal causada por vasculopatia glomerular

• Proteinúria: presença de albumina. Nos casos de mieloma, pode ser pesquisada a proteína de Bence­Jones por

eletroforese

• Formação de pilhas de moeda na avaliação do esfregaço sanguíneo, provavelmente em virtude do aumento das proteínas

séricas

• Alterações da ecotextura do fígado e baço.

Manejo do paciente

O ideal é atacar a doença neoplásica que está causando a hiperviscosidade sanguínea. Quando o quadro for grave e o

paciente não puder aguardar a resposta da lesão primária, pode­se realizar flebotomia evacuadora (20 mℓ/kg) associada à

administração de solução de NaCl 0,9% (30 a 50 mℓ /kg), 1 vez/dia durante 1 a 3 dias consecutivos, dependendo da

resposta do paciente.

Hipercalcemia relacionada com o câncer ﴾hipercalcemia maligna﴿

A hipercalcemia em cães é causada principalmente por doença neoplásica, diagnosticada em 60 a 70% dos pacientes com

hipercalcemia. Nos gatos, essa porcentagem é menor (inferior a 30%). A síndrome hipercalcêmica humoral maligna

(hipercalcemia humoral maligna ou hipercalcemia maligna) é a verdadeira hipercalcemia paraneoplásica.

Está associada a neoplasias produtoras do peptídio relacionado com o paratormônio (PTHrP). Este peptídio tem

similitude de 70% na sequência de aminoácidos em relação a PTH, isto permite que em excesso atue sobre os receptores da

PTH. Outra opção é quando a neoplasia induz a produção elevada de IL­1β (antes chamado fator ativador de osteoclastos),

IL­6, TNF­α e o fator de crescimento­b1, citocinas que podem provocar sobre­expressão do mRNA para a PTHrP ou

induzir produção de fatores indutores da osteogênese não relacionados com o PTHrP.

As neoplasias mais frequentemente envolvidas são:

• Linfoma, particularmente quando comprometido o timo ou os linfonodos mediastínicos (até em 40% desses pacientes);

geralmente em virtude da secreção de PTHrP ou de fator ativador da reabsorção óssea mediado pela atividade estimulante

da adenilatociclasa. Os linfomas, além disso, podem produzir hidroxicolecalciferol, que aumenta a absorção intestinal de

cálcio

• Adenocarcinoma apócrino dos sacos anais ocorre em 80 a 90% dos casos, geralmente pela produção de PTHrP

• Mieloma múltiplo e neoplasias de mama. Essas neoplasias têm células que invadem o canal medular e liberam IL­1,

TNF­α e a PG­E2, citocinas que estimulam a ação dos osteoclastos adjacentes

• Outras neoplasias que foram descritas como causantes dessa síndrome são carcinoma tireóideo, carcinoma broncogênico

pulmonar, semioma, tumor de células de Leydig, carcinoma espinocelular, carcinoma de pâncreas, carcinoma nasal,

carcinoma ovárico, carcinoma renal e carcinoma de próstata.

Quando a PTH é produzida em excesso ou apresentam­se altas concentrações de PTHrP, sua ação provoca:

• Aumento da atividade de osteoclastos, destruindo a matriz óssea, e liberação do cálcio no sangue

• Aumento da excreção renal de fósforo, levando à hipofosfatemia (embora ocorra hiperfosfatemia em casos avançados

com insuficiência renal grave)

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• Aumento da reabsorção renal de cálcio, o aumento do teor de cálcio no sangue (mecanismo mediado pelo cAMP)

• Diminuição da atividade dos osteoblastos

• Liberação desde o osso de fatores de crescimento (como o fator de crescimento transformante­beta) para favorecer o

crescimento da neoplasia.

A hipercalcemia é definida como concentração > 12 mg/dℓ de cálcio sérico total corrigido. Embora a gravidade dessa

doença possa ser classificada com base nos níveis séricos de cálcio em leve: 12 a 15 mg/dℓ, moderada: 15 a 18 mg/dℓ e

grave: > 18 mg/dℓ, é importante interpretar o cálcio com seu valor ajustado.

A maioria das hipercalcemias acima de 15 mg/d ℓ corresponde à síndrome paraneoplásica, principalmente quando

associadas a leve hipofosfatemia.

As alterações gerais consequentes da hipercalcemia incluem:

• Renais:

Inibição da ATPase de membrana e alteração da sensibilidade tubular ao hormônio antidiurético, levando à polidipsia

e poliúria

Vasoconstrição da arteríola glomerular aferente, com a consequente diminuição da filtração glomerular e do fluxo

plasmático renal, levando à degeneração, necrose e calcificação do epitélio renal, quadro que culmina em

insuficiência renal

Em ultrassonografia, esses rins podem revelar o sinal do halo, caracterizado por uma linha ecodensa na zona cortical

profunda paralela à linha corticomedular.

• Sistema nervoso e músculo esquelético:

Causadas principalmente pela alteração na condução elétrica e a contração das fibrilas musculares, levando a

constipação intestinal, fraqueza muscular, espasmos, convulsões, estupor, confusão e coma

• Sistema cardiovascular:

Alterações na condução elétrica do miocárdio provocando frequentemente bloqueios atrioventriculares e bradicardia

Apresenta­se vasoconstrição que leva à hipertensão

• Outros:

Também podem­se observar mineralização de tecidos moles, fraturas ósseas (por alteração estrutural), diminuição do

apetite, vômitos e perda de peso.

Os sinais que se manifestam geralmente quando a concentração do cálcio está acima de 15 mg/dℓ são poliúria/polidipsia,

letargia, diminuição do apetite e fraqueza; e quando maior que 18 mg/dℓ aumenta a prevalência de convulsões e arritmias

cardíacas, sendo essa uma situação de emergência.

Tratamento da neoplasia causal

É a parte fundamental do manejo da hipercalcemia maligna. No entanto, nem sempre se espera a resposta ao tratamento da

causa primária e muitas vezes não se pode tratar a neoplasia sem a correção primária da hipercalcemia. Nesses casos,

devem ser considerados os seguintes protocolos.

Calciurese dependente do sódio

Corrige­se mediante a administração de NaCl 0,9% IV 100 a 150 mℓ/kg em 24 h. Nesse caso, deve­se ter cuidado com os

animais cardiopatas. Esse procedimento aumenta a filtração glomerular e aumenta a calciurese dependente do sódio. A

duração dessa ação calciurética é de 2 a 3 dias.

Furosemida

A furosemida é utilizada na dose de 1 a 4 mg/kg IV ou VO 2 a 3 vezes/dia; em pacientes bem hidratados. Inibe

indiretamente a reabsorção de cálcio por inibição da bomba de Cl

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, na asa ascendente de Henle.

Prednisona

Quando os dois tratamentos iniciais forem ineficientes, pode­se adicionar à terapia prednisona (Cortipyrem B® – Lab.

Gador) na dose de 0,5 mg/kg VO, 2 vezes/dia. Sua ação se dá pelo aumento da excreção renal de cálcio, pela diminuição da

absorção intestinal de cálcio e pela diminuição da ação do fator ativador de osteoclastos.

Difosfonatos

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Quando é necessário manter o nível do cálcio por longo período e sabe­se que a causa primária não poderá ser eliminada,

podem­se utilizar os difosfonatos como agentes únicos ou junto com os tratamentos anteriores. Esse grupo de agentes liga

a hidroxiapatita, interferindo na reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos.

Os difosfonatos disponíveis para uso no meio são:

• Pamidronato: 1,0 a 1,5 mg/kg em 150 mℓ de NaCl 0,9% IV em 2 h a cada 4 semanas (Aminomux®, Gador, frasco por

30 mg e 90 mg). Custo acessível. Seu efeito se manifesta em 2 a 6 dias e dura 4 semanas

• Clordronato: 20 a 25 mg/kg, infusão IV em 4 h, a cada 4 semanas

• Zoledronato: nesse caso, deve ser usada a dose de 0,25 mg/kg diluída em NaCl 0,9% e administrada por infusão IV em

menos de 30 min. Está disponível como ácido zoledrônico, em frascos com 4 mg/mℓ (Laboratórios Novartis e Richet).

Apresenta maior eficácia que o pamidronato e tem ação mais prolongada, podendo se se manter por até 1 ano. O grande

fator limitante é seu alto custo.

Hipoglicemia

A hipoglicemia é definida como concentração sanguínea de glicose abaixo de 70 mg/dℓ. No entanto, sinais são observados

com concentrações inferiores a 50 mg/dℓ , dependendo do curso evolutivo da hipoglicemia (aguda vs. crônica; primeiro

episódio ou episódios repetitivos).

Os mecanismos envolvidos podem incluir: excesso de utilização de glicose, alterações no metabolismo da glicose,

secreção de peptídios símil­insulina (fatores de crescimento símil­insulina tipos I e II), inibição de hormônios

contrarreguladores, alteração na sensibilidade dos receptores insulínicos e aumento da insulina unida à proteína M

(mieloma múltiple). Não deve ser descartada a possibilidade de que a hipoglicemia secundária varie, agrave e prolongue a

diminuição do apetite, embora esta não seja uma síndrome paraneoplásica.

Para diferenciar a hipoglicemia causada por insulinoma daquela produzida por uma síndrome paraneoplásica pode­se

utilizar alguma das fórmulas apresentadas a seguir:

O tumor mais frequentemente envolvido é o carcinoma hepatocelular. Os sinais clínicos observados incluem

desorientação, fraqueza, paresia, reflexos anormais, ataxia, cegueira, convulsões, coma, tremores musculares, taquicardia e

vômitos.

Tratamento

Eliminar a neoplasia causal

É o tratamento ideal, mas nem sempre pode ser realizado. Caso seja necessário corrigir a glicemia antes do tratamento

definitivo ou como procedimento de emergência, a seguir serão descritas algumas alternativas.

Uso de soluções glicosadas

Usa­se combinação de NaCl 0,9% + glicose ao 5%; não administrar bólus de glicose hipertônica, porque provocam a

liberação de insulina ou composto símil­insulina, levando à hipoglicemia posterior.

Prednisona

É utilizada a 0,25 a 1,0 mg/kg VO 2 vezes/DIA. Induz a gliconeogênese hepática e diminui a utilização periférica da

glicose. É necessário que, junto com a administração desse fármaco, o paciente receba alimentação adequada.

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Osteopatia hipertrófica ﴾pulmonar, osteoartropatia pulmonar, acropaquia,

enfermidade de Pierre-Marie﴿

É uma doença poliosteótica secundária caraterizada por desenvolvimento e neoproliferação óssea periosteal difusa nos

ossos longos dos membros, acompanhada ou não por engrossamento da cápsula articular fibrosa. As regiões mais afetadas

são antebraço distal, perna e região do metacarpo e metatarso; no entanto, em casos avançados, podem ser afetados todos

os ossos dos membros, incluindo a escápula, pelve e até mesmo costelas. As lesões são bilaterais e simétricas.

Inicialmente produz­se deformação não edematosa e firme, o paciente pode manifestar dor à palpação­pressão profunda e

pode estar associada à hipertermia. A lesão periosteal inicial é a metaplasia fibrocondroide e, em seguida, desenvolve­se

proliferação óssea periosteal. Com o avanço do quadro, o paciente começa a manifestar claudicação, que aumenta

progressivamente. Ao exame radiológico, encontra­se uma lesão clássica de neoformação extraperióstica em paliçada, com

espículas ósseas a 90º da superfície do osso, sem alteração da cortical.

Essas lesões, em 98% dos casos são secundárias a patologias intratorácicas ou das costelas; nos outros casos,

apresentam­se com massas em órgãos abdominais, sendo a bexiga o órgão afetado com maior frequência. As lesões

primárias podem ser neoplásicas ou não (abscessos, granulomas, atelectasia pulmonar, entre outras).

Há duas teorias sobre sua fisiopatologia. Na primeira delas, alguns acreditam que as massas liberam uma “toxina” que

provoca irritação perióstica e capsular, observando­se infiltração por células redondas e, posteriormente, proliferação óssea.

A outra teoria baseia­se no reflexo neurovascular, cuja via aferente seriam os nervos vago e/ou intercostais. Ao estimular

esses nervos, produz­se uma alteração do fluxo sanguíneo perióstico, respondendo com a formação de tecido fibroso e,

posteriormente, com espículas ósseas.

Manejo

Ablação da neoplasia causal

Os sinais clínicos diminuíram em 2 semanas, no entanto a claudicação e os sinais radiográficos levaram de 3 a 4 meses

para ser controlados. Todavia, na maioria dos casos, os sinais radiográficos diminuem, mas não desaparecem.

Infelizmente, esta não é a realidade na maioria dos casos tratados pelo autor.

Vagotomia

É um procedimento descrito na Medicina quando a neoplasia causal não é ressecável, no entanto não é um procedimento

recomendado na Veterinária.

Prednisona

É administrada em doses de 1 a 2 mg/kg/dia VO; diminui os sinais, tirando a dor, diminuindo o edema dos membros e

permitindo melhoria na marcha. A duração deste efeito é variável. Esse protocolo é utilizado pelo autor na maioria dos

casos.

Outras síndromes paraneoplásicas

Síndromes associadas a células sanguíneas

Leucopenia

Em paciente com câncer, este achado pode decorrer em virtude de:

• Invasão tumoral na medula óssea (não é síndrome paraneo­plásica)

• Diminuição da vida média dos leucócitos circulantes

• Mielossupresão provocada por fatores liberados pelas células neoplásicas

• Mielossupresão induzida por agentes quimioterápicos (não é síndrome paraneoplásica).

Leucocitose

A causa provável estaria relacionada com a produção de citocinas estimulantes de colônias pelas células neoplásicas. A

leucocitose neutrofílica foi descrita no linfoma, carcinoma renal, carcinoma de glândulas salivais e fibrossarcoma. Já o

leucocitose eosinofílica foi descrita em adenocarcinoma de mama, mastocitoma e fibrossarcoma. Essa manifestação talvez

seja mais comum do que se acredita.

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Eritrocitose

As possíveis causas são:

• Produção direta de um fator eritropoético pela célula neoplásica

• Hiperprodução do fator eritropoético renal, induzida por hipoxia (fator induzido por hipoxia tipo 1) e liberação de

citocinas pela neoplasia

• Alterações no metabolismo da eritropoetina

• Falha da regulação dos fatores induzidos por hipoxia decorrente da mutação de alguns genes supressores de tumores.

As neoplasias associadas a essa síndrome são carcinoma renal, tumores hepáticos, linfomas e tumor venéreo

transmissível.

Trombocitopenia

É uma síndrome associada a neoplasias linfoproliferativas, neoplasias de grande porte e hemangiossarcoma. A

trombocitopenia observada em neoplasias produtoras de estrógeno não é considerada uma síndrome paraneoplásica

verdadeira.

A possível causa é a baixa produção plaquetária (por liberação de citocinas inibidoras de unidades formadoras de

colônias). Outra opção poderia ser maior destruição e/ou utilização plaquetária, em virtude da microangiopatia com

formação de agregados plaquetários no endotélio, alterado pela microcirculação da neoplasia (hemangiossarcoma) ou em

virtude de uma reação imunomediada (linfoma e carcinoma inflamatório agudo de mama).

Produção ectópica de ACTH ou símil-ACTH

Em cães, só tem sido descrita em associação com neoplasias primárias de pulmão; também pode produzir­se com

carcinoma brônquico, timoma, tumores de células beta pancreáticas e feocromocitomas.

O quadro desencadeado é similar ao observado na síndrome de Cushing.

Nesse caso, é imperativo o tratamento da doença primária. Quando o quadro for grave ou o tratamento primário não

indicado, deverá ser avaliada a administração de cetoconazol.

Transtornos neurológicos

São pouco frequentes na Veterinária. Acredita­se que são causados por fenômenos imunomediados gerados por

mecanismos desconhecidos.

Talvez o quadro mais descrito embora com pouca frequência seja a polineuropatia por demielinização e/ou degeneração

axônico. Geralmente é secundária a neoplasias de pulmão, insulinoma, carcinomas pancreático, tireoideano ou prostático,

melanoma, mastocitoma e hemangiossarcoma. Não deve ser confundida com a polineuropatia produzida por vincristina ou

cisplatino.

Também tem sido descrita a mielopatia necrosante ascendente por degeneração espongiforme, desmielinização e

degeneração axônico, secundária a carcinomas hepatocelulares.

Outro ponto a ser considerado é que 47% dos pacientes com timoma apresentam miastenia gravis.

Reação hepática inespecífica

É provável que esse quadro seja uma resposta a uma reação por indução enzimática causada pela célula neoplásica. Foi

observada em neoplasias de mama (principalmente) e osteossarcoma, mas não se descarta sua apresentação em outros tipos

de neoplasia.

As características da síndrome são:

• Aumento na concentração sérica de fosfatase alcalina (FAS). Quando a neoplasia é removida completamente, a

concentração da FAS deve retornar à faixa normal no período de 90 a 120 dias

• Alterações ultrassonográficas hepáticas. Observa­se principalmente congestão venosa intra­hepática com aparência

descrita como “comido pelas traças”. Essa imagem deve­se normalizar em 90 a 120 dias após remoção completa da

massa. Também têm sido observados casos com lesões hepáticas múltiplas, mais o menos circulares, com distribuição

difusa, caracterizadas por distúrbio misto no padrão ecográfico, que necessariamente deve ser diferenciado de hepatite

crônica e lesões metastáticas. No entanto, a única forma de se chegar ao diagnóstico definitivo é a biopsia. Não deve ser

precipitado o diagnóstico de doença metastática hepática pelo fato de se observarem lesões difusas nesse órgão em

associação com lesão neoplásica no paciente. Outro tipo de lesão observado corresponde a lesões hepáticas únicas, hipo

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1.

2.

3.

ou anecoicas, com diagnóstico histológico de necrose; no entanto, não se sabe se são causadas por neoplasia ou se são

uma patologia concorrente.

De qualquer forma, é importante enfatizar que por meio da ultrassonografia não devem ser realizados diagnósticos

definitivos de metástase hepática, e as alterações hepáticas deverão ser definidas pela avaliação histológica.

Transtornos cutâneos

Os principais transtornos cutâneos estão demonstrados na Tabela 25.1.

Tabela 25.1 Síndromes paraneoplásicas cutâneas.

Síndrome paraneoplásica Neoplasias associadas Lesões

Alopecia Gatos com carcinomapancreáticoe metástase hepática,

adenocarcinomadeductosbiliareselinfoma

Alopeciasúbitacom predomínioem abdomee

membrosadjacenteaos coxins; com menor frequência

em orelhasezonaperiocular.Pelos removidos

facilmente. Outros sinais incluem inapetência, letargia,

perdadepesoeclaudicação

Dermatiteesfoliativa Timoma Inicia-se nacabeçaeseprojetaatéoabdomeeos

membros. As lesões iniciais correspondem aeritema

leveecontínuo, comodermatite nãopruriginosa,

progressivaedescamativa

Hiperplasiadérmicacolagenosanodular(dermato㯰ᚙbrose nodular)

Pastores-alemães com neoplasias renais, liomioma

uterino múltiplooucarcinomapancreático

Múltiplos nódulos napele, com crescimentolentoe

consistência 㯰ᚙrme, localizadosprincipalmenteem

membros,emborapossam afetaroutraspartesdo

corpo,dependendodaocasião

Apresentam-se muitoantesdadoençaprimária

Eritema necrolíticomigratório Glucagonomase hepatopatias crônicas nãooncológicas

(nãoéumasíndromeparaneoplásica)

Lesões crostrosas com erosãoouulceraçãoem coxins,

focinho,união mucocutâneaeescroto,porém também

podeserobservado naregiãolombossacra

Eritema multiformecutâneo Feocromocitoma

Carcinomapulmonar

Mastocitoma

Eritemaeerupçãoaguda napelee/ou mucosas

Pên㯰ᚙgovulgar/foliáceo Linfoma

TumordecélulasdeSertoli

Carcinomade mama

Bolhas intraepidérmicas

Erosões napelee mucosaoral

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1 Capítulo traduzido do espanhol por Ricardo Andres Ramirez Uscategui e Alfredo Calpa Oliva.

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Estadiamento clínico das neoplasias cutâneas

O estadiamento clínico das neoplasias, em uma visão geral, objetiva auxiliar no estabelecimento do prognóstico e do

tratamento. Para o estadiamento clínico da maioria das neoplasias cutâneas malignas, utiliza­se o método TNM,

recomendado pela Organização Mundial da Saúde (OMS):

• Tumor primário (T):

TX: tumor primário não pode ser avaliado

T0: não há evidência de tumor primário

Tis: carcinoma in situ

T1: tumor com 2 cm ou menos em sua maior dimensão

T2: tumor com mais de 2 cm e até 5 cm em sua maior dimensão

T3: tumor com mais de 5 cm em sua maior dimensão

T4: tumor que invade estruturas extradérmicas profundas, por exemplo, cartilagem, músculo esquelético ou osso

Nota: no caso de tumores múltiplos sincrônicos, o tumor com a maior categoria T é classificado e o número de

tumores é indicado entre parênteses; por exemplo: T2(5)

• Linfonodos regionais (N):

NX: linfonodos regionais não podem ser avaliados

N0: ausência de metástase em linfonodos regionais

N1: metástase em linfonodos regionais

• Metástase a distância (M):

MX: presença de metástase a distância não pode ser avaliada

M0: ausência de metástase a distância

M1: metástase a distância.

Os linfomas e os mastocitomas (neoplasias descritas em outros capítulos) não seguem esse estadiamento, apresentando

protocolos próprios. O método TNM baseia­se no tamanho do tumor, na existência de metástase para linfonodos regionais

e de metástase a distância. O exame físico cuidadoso é suficiente para a categoria T, enquanto para a identificação das

categorias N e M, associam­se os exames de imagem ao exame físico.

Marcadores prognósticos

As modalidades de tratamento dos pacientes com câncer de pele têm apresentado considerável avanço nas últimas décadas,

impactando diretamente no aumento da sobrevida e na diminuição das taxas de metástase e recidiva tumorais. Entretanto,

os efeitos adversos são ainda extremamente comuns, o que preconiza a constante melhoria e o desenvolvimento de

biomarcadores capazes de identificar e categorizar os pacientes em grupos visando a direcionar o tratamento e a reduzir os

efeitos tóxicos da terapia antineoplásica.

Um biomarcador pode ser definido como uma característica capaz de ser mensurada de forma objetiva e analisada como

um indicador de processos biológicos normais, patogênicos, ou ainda respostas farmacológicas/farmacodinâmicas a

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intervenções terapêuticas. São exemplos o estadiamento tumoral, tipo histológico, perfil imuno­histoquímico,

transcriptômico, proteômico e metabolômico.

Os biomarcadores são divididos quanto ao tipo, isto é, marcadores diagnósticos (p. ex., marcadores tumorais),

prognósticos e preditivos. Ainda, em termos de significância clínica, os biomarcadores são classificados em três grupos, a

saber: grupo 1, representado por marcadores com reconhecida validade e que se correlacionam à resposta clínica (p. ex.,

expressão de EGFR e HER2 humanos); grupo 2, representado por biomarcadores provavelmente válidos e que

provavelmente possam predizer adequada resposta clínica ou efeitos adversos; grupo 3, representado por marcadores em

processo de validação.

É importante considerar a diferença entre biomarcadores e fatores preditivos. Os biomarcadores são considerados fatores

relacionados com o paciente e com o tumor que podem proporcionar informações a respeito da história natural da doença,

como o tempo de sobrevida pós­cirúrgico, sem, no entanto, apresentar relação com o tratamento. Já os fatores preditivos

representam fatores relacionados com o paciente e com o tumor que permitem ao oncologista analisar os efeitos clínicos da

quimioterapia em relação à taxa de resposta e ao tempo de sobrevida.

Classificação geral

A pele é composta por camadas e estruturas diferentes, de modo que todas estão expostas aos riscos de transformação

neoplásica. Assim, há a descrição, neste capítulo, dos tumores dos queratinócitos, que envolvem os carcinomas in situ

(carcinoma bowenoide in situ e a ceratose actínica) e os carcinomas invasivos (carcinoma basocelular e carcinoma de

células escamosas), os papilomas escamoso e viral, o acantoma infundibular ceratinizante (AIC) e a placa viral pigmentada

canina e felina, os tumores melanocíticos (melanocitoma e melanoma), o pólipo fibroepitelial e tumores dos anexos

cutâneos que acometem as glândulas sudoríparas (cistadenoma e cistadenocarcinoma apócrino, adenoma e adenocarcinoma

apócrino secretório, adenoma e adenocarcinoma apócrino ductuolar e carcinoma écrino), as glândulas sebáceas (adenoma e

adenocarcinoma sebáceo, epitelioma sebáceo e carcinoma sebáceo epiteliomatoso), as glândulas ceruminosas e os folículos

pilosos (pilomatricoma, tricofoliculoma, tricoepitelioma, tricoblastoma e tricolemoma benignos e malignos).

Tumores dos queratinócitos

Carcinomas in situ

Carcinoma bowenoide in situ (carcinoma de células escamosas multicêntrico in situ)

O carcinoma de células escamosas multicêntrico in situ, em cães e gatos, é denominado doença bowenoide ou carcinoma

bowenoide in situ (BISC; Figura 26.1). A doença de Bowen foi inicialmente descrita em humanos em 1912 e, desde então,

tem sido relatada em outras espécies. Porém, existem consideráveis diferenças entre a doença humana e a felina.

A doença de Bowen anogenital humana é causada por papilomavírus humanos (HPV) capazes de induzir carcinogênese

cervical. Semelhantemente, têm se detectado de forma crescente variantes caninas e felinas de papilomavírus em lesões do

tipo BISC em ambas as espécies. Curiosamente, alguns autores identificaram indícios de HPV nos BISC, na ceratoses

actínicas e no carcinoma de células escamosas invasivo em felinos. Fatores imunossupressores atuam de forma

significativa na progressão da doença em humanos. De forma análoga, acredita­se que infecções virais (i. e. FIV e FeLV) e

tratamentos imunosupressivos (p. ex., ciclosporina e prednisona) podem contribuir para imunossupressão e carcinogênese

viral em felinos e cães, respectivamente. As lesões não tratadas em pacientes humanos com doença de Bowen podem

evoluir para carcinoma de células escamosas invasivo. De forma análoga, aproximadamente 17% dos pacientes felinos com

BISC também progridem para carcinoma espinocelular invasivo.

Figura 26.1 Cão da raça Cocker Spaniel acometido por carcinoma bowenoide in situ. Notam­se crostas, blefarite erosoulcerativa e piodemite secundária. Imagem cedida por Sofia Borin­Crivellenti.

O papel da radiação ultravioleta (UV) na transformação maligna é incerto; porém, acredita­se que os raios UV não

desempenhem papel fundamental, visto que os BISC podem surgir de áreas hiperpigmentadas e com abundante manto

piloso.

O carcinoma multicêntrico in situ é comum em gatos acima de 10 anos, mas raro em cães. Não há predisposição racial e

sexual definida. Entretanto, alguns autores sugerem que raças felinas com manto piloso escasso ou ausente possam ser

predispostas.

Sinais clínicos e comportamento biológico

As lesões são, em geral, em forma de placas crostosas ou verrucosas, solitárias ou múltiplas, podendo ser alopécicas e

eritematosas. Ocorrem tanto em áreas pigmentadas quanto nas desprovidas de despigmentação. Pode haver prurido

secundário a infecções fúngicas e bacterianas associadas. Afetam, preferencialmente, face, pescoço, membros torácicos e

dígitos. É possível a progressão das lesões in situ para carcinoma de células escamosas invasivo.

Diagnóstico citopatológico

A literatura é escassa e não permite conclusões definitivas.

Diagnóstico histopatológico

O carcinoma boweinoide in situ pode ser dividido em histotipos irregulares não hiperceratóticos e verrucoso

hiperceratótico. O BISC apresenta hiperplasia marcada da epiderme e infundíbulos foliculares, hiperceratose ortoceratótica

e paraceratótica, hiperpigmentação epidérmica associadas à moderada/intensa displasia dos ceratinócitos. Ainda, pode­se

observar apoptose de ceratinócitos, ceratinócitos multinucleados, baixa/moderada atividade mitótica, sinais dérmicos de

exposição solar e efeito citopático viral (i. e. coilócitos e aumento no volume dos grânulos cerato­hialínicos). A principal

característica, além da displasia, é a ausência de invasão da membrana basal (in situ). O principal diagnóstico diferencial é

a ceratose actínica.

Em alguns casos, as características histopatológicas não são conclusivas na distinção entre as ceratoses actínicas e os

carcinomas bowenoides in situ. A apresentação clínica e a análise imuno­histoquímica podem, então, ser elucidativas.

Marcadores diagnósticos e/ou prognósticos

A detecção imuno­histoquímica do papilomavírus (PV) e da proteína p53 pode auxiliar no diagnóstico diferencial entre

BISC e ceratose actínica. A exposição à luz UV induz mutações no p53 e consequente acúmulo intracelular; em

contrapartida, os papilomavírus são capazes de induzir a degradação do p53, impedindo sua detecção. Em um estudo, 100%

dos casos de ceratose actínica foram negativos para PV; entretanto, a expressão de p53 e PV variou nos casos de BISC.

Embora os resultados sejam interessantes, a presença ou ausência de marcação não é confirmatória para nenhuma das

lesões. Reiterando, deve­se sempre considerar os sinais clínicos, microscópicos e imuno­histoquímicos em conjunto.

Estadiamento

O estadiamento segue o modelo TNM descrito inicialmente neste capítulo.

Tratamento

No caso das lesões solitárias, a exérese cirúrgica é recomendada, assim como a criocirurgia ou a remoção a laser. Porém,

novas lesões podem se originar após o procedimento cirúrgico. Há relato de caso que respondeu satisfatoriamente à

administração tópica de 5­fluoruracila, 2 a 3 vezes/semana, havendo redução e controle do surgimento de outras lesões.

Ainda, pode­se utilizar a administração tópica de imiquimode creme 5%, a cada 24 a 48 h, de 2 a 3 semanas, como terapia

imunomoduladora. Nos casos de tratamento tópico, recomenda­se o uso de colar elisabetano para evitar a ingestão do

fármaco. Em gatos, a administração oral de 5 a 10 mg de acitretina/gato/dia pode ser efetiva.

Prognóstico

O prognóstico é reservado, pois novas lesões podem se desenvolver.

Ceratose actínica

A ceratose actínica é uma proliferação pré­maligna de ceratinócitos epidérmicos atípicos em cães e gatos expostos à luz

solar (Figura 26.2). A exposição crônica e excessiva à luz ultravioleta, principalmente em áreas hipopigmentadas, não

pigmentadas e/ou com escasso manto piloso, é a principal causa das ceratoses actínicas. A exposição prolongada gera

danos diretos e indiretos ao DNA dos ceratinócitos epidérmicos que podem sofrer transformação maligna e progredir para

o carcinoma de células escamosas invasivo. O gene supressor tumoral p53 é um dos principais alvos do dano solar.

Sequências de DNA viral, isto é, papilomavírus, foram encontradas em ceratoses actínicas de cães e gatos.

A designação neoplasia intraepidérmica dos ceratinócitos tem sido sugerida por alguns autores. Em até 1% dos pacientes

humanos não submetidas à fotoproteção, há evolução da lesão pré­maligna para o carcinoma de células escamosas. Em

cães, é comum ser encontrada intensa displasia epidérmica contígua a zonas com carcinoma francamente invasivo.

Figura 26.2 Abdome de cão da raça American Pitbull acometido por ceratose actínica. Notam­se hiperplasia cutânea,

eritema intenso e pigmentação.

A ceratose actínica é mais frequente em cães das raças Dálmata, Whippet, Greyhound Italiano, American Staffordshire

Terrier, Bull Terrier, Beagle, Basset Hounds e em gatos de pelo curto e branco. Além disso, pacientes idosos tendem a

apresentar maior frequência.

Sinais clínicos e comportamento biológico

A incidência da ceratose actínica varia conforme a localização geográfica do ambiente em que o paciente vive, assim como

o hábito de se expor demasiadamente à luz solar. Os autores têm observado na rotina clínica que a maioria dos cães de

raças brancas, como o American Pitbull e o Bull Terrier, que são acometidos por ceratose actínica também é portadora

sintomática de hipotireoidismo. Isso pode explicar a intensa necessidade que esses cães têm de buscar a luz solar, por conta

da termofilia que costumam apresentar.

Manifesta­se com lesões únicas ou múltiplas. Nos gatos, são mais observadas na cabeça (pálpebras, pinas, plano nasal e

focinho). Já as áreas acometidas nos cães são o plano nasal, o abdome, o tórax ventral, a porção medial dos membros

pélvicos e, menos comumente, o dorso. Apresentam­se com eritema, descamação, pele ressecada, hipotricose ou alopecia e

hiperceratose acentuada nas áreas afetadas.

Diagnóstico citopatológico

A citologia pode ser utilizada nos casos de ceratose actínica. Christensen et al.

1

, utilizando amostras humanas obtidas por

escarificação, demonstraram a presença de ceratinócitos displásicos com maior tendência à individualização. Entretanto, o

padrão­ouro é a análise histopatológica.

Diagnóstico histopatológico

As ceratoses actínicas são caracterizadas por hiperplasia epidérmica com displasia e atipia dos ceratinócitos, hiperceratose,

paraceratose, aumento do índice mitótico, inflamação dérmica, comedos actínicos, furunculose actínica, elastose e fibrose

solar. O marco central é a ausência de invasão da membrana basal da epiderme pelos ceratinócitos atípicos. O principal

diagnóstico diferencial, principalmente em felinos, é o BISC.

Marcadores diagnósticos e/ou prognósticos

A imunoexpressão de Ki­67 nas ceratoses actínicas carece de valor prognóstico e diagnóstico, além de não estar

correlacionada com as taxas de recidiva, sobrevida e metástase em cães. Em humanos, o índice Ki­67 pode ser usado na

diferenciação das ceratoses actínicas e carcinomas invasivos.

Inibidores da atividade das COX­2 têm sido utilizados para inibir o crescimento de lesões pré­cancerosas e malignas

com relativo sucesso em cães. Outros estudos demonstraram ainda que a expressão de COX­2 não está relacionada com as

taxas de recidiva, sobrevida e metástase em cães.

Alguns estudos sugerem que exista uma facilitação da resposta antitumoral local associada à expressão do MHC – classe

II nos ceratinócitos epidérmicos das ceratoses actínicas felinas, em conjunção ao aporte inflamatório observado na maioria

dos casos analisados.

A detecção imuno­histoquímica do papilomavírus (PV) e da proteína p53 pode auxiliar no diagnóstico diferencial entre

BISC e ceratose actínica (ver item Carcinoma bowenoide in situ).

Estadiamento

Não se aplica.

Tratamento

Os autores recomendam considerar sempre a possibilidade de progressão das lesões para o carcinoma espinocelular quando

se trata do tratamento da ceratose actínica. Para tanto, recomenda­se retirar por completo o paciente da exposição solar,

assim como vestir roupas e utilizar filtro solar com fator de proteção solar 30 ou superior, em base gel para o corpo e na

forma de filtro labial para focinho e plano nasal, se possível, a cada 4 h. Sugere­se controlar a inflamação da pele por meio

da administração de anti­inflamatórios não esteroidais, como o firocoxibe (5 mg/kg VO, a cada 24 h por até 3 meses),

vitamina E 400 UI/20 kg de peso corporal VO, a cada 24 h e ômega 3 (óleo de peixe) (1 g/5 kg peso corporal VO, a cada

24 h). Preconiza­se a hidratação da pele com o uso de xampus contendo ureia de 4 a 6% em banhos semanais ou de sprays

para uso diário à base de ureia a 3% e aloe vera a 2% e de ampolas contendo ceramidas (Allerderm Spot on

® – Virbac) para

uso semanal, após os banhos.

Recomenda­se a ressecção cirúrgica das lesões isoladas, assim como o emprego da fototerapia ou da criocirurgia nesses

casos. Pode­se utilizar a isotretinoína (1 mg/kg VO a cada 24 h, com dose de manutenção de 0,5 mg/kg), ou a

administração tópica de 5­fluoruracila ou do imiquimode creme 5%, 2 a 3 vezes/semana como opções de controle das

lesões.

■

Prognóstico

O prognóstico é variável e depende do grau de diferenciação e do local das lesões. Deve­se sempre considerar a

possibilidade de progressão do quadro para carcinoma espinocelular, que torna o prognóstico pior.

Perspectivas futuras

A expressão de COX­2, demonstrada em alguns estudos, abre perspectivas para ensaios clínicos adicionais envolvendo a

utilização de inibidores de COX­2 no tratamento das ceratoses actínicas felinas e caninas, bem como na prevenção da

transformação maligna de lesões pré­cancerosas.

Estudos adicionais relacionados com o índice Ki­67 são necessários, uma vez que os trabalhos em cães e gatos ainda são

incipientes. Ademais, o espaço amostral da maioria dos estudos é pequeno, o que demanda análises em larga escala,

visando a conclusões válidas.

Carcinomas invasivos

Carcinoma basocelular

Atualmente, o carcinoma basocelular é definido como um tumor de baixo grau de malignidade originário da camada basal

da epiderme interfolicular ou folicular (Figura 26.3). Em humanos, a exposição solar crônica, mutações gênicas e vias de

sinalização específicas participam na carcinogênese; interessantemente, há relatos de coexistência de carcinomas

basocelulares com lesões actínicas em cães e gatos. Nos felinos, suspeita­se que os papilomavírus participam da

carcinogênese. Evidências crescentes indicam a participação ativa de células epiteliais com capacidade tronco na gênese

tumoral dos carcinomas basocelulares.

Figura 26.3 Carcinoma basocelular em felino doméstico. Imagem cedida por Alexandre Pasternak.

Os carcinomas basocelulares são raros, representando menos de 0,3% e 1,25% dos tumores cutâneos em cães e gatos,

respectivamente. Dados epidemiológicos mais antigos relatam taxas de incidência maiores, provavelmente por considerar

outros tumores com predomínio de células basais, isto é, tricoblastomas e neoplasias apócrinas, na antiga classe dos

tumores de células basais. Ocorrem com maior frequência em cães com 8 anos e gatos com 10 anos. As raças Siamês,

Cocker Spaniels, Kerry Blue Terriers, Shetland Sheepdog, Husky Siberiano, Springer Spaniel Inglês e Poodle parecem ser

predispostas.

Sinais clínicos e comportamento biológico

Os carcinomas de células basais, geralmente, apresentam­se como placas firmes ou nódulos umbilicados, que medem de

milímetros a centímetros. Nos gatos, as lesões costumam ser multicêntricas. Observam­se alopecia, crostas e úlceras, e a

pele pode parecer tingida de preto ou azul, em virtude do depósito de melanina no interior da neoplasia. Em gatos, as

lesões estão mais distribuídas na face, incluindo focinho e orelhas, enquanto nos cães, são localizadas no tronco,

especialmente em regiões de pele glabra.

Diagnóstico citopatológico

O potencial maligno dos tumores de células basais, incluindo o carcinoma basocelular, é de difícil definição citológica, uma

vez que os critérios de malignidade nem sempre estão presentes. As células basais são monomórficas, pigmentadas ou não,

redondas a alongadas, com núcleo em posição central ou basal, cromatina fina e um nucléolo distinto eventual. Em termos

arquiteturais, podem arranjar­se em grupos coesos lineares ou de forma individualizada. Fibroblastos reativos, fibrócitos,

melanócitos e células inflamatórias também podem ser observados. Os principais diagnósticos diferenciais incluem os

pilomatricomas, tricoepiteliomas, carcinomas de células escamosas e o AIC, uma vez que todos podem apresentar

considerável quantidade de células basais. Entretanto, a maioria dos tumores de células basais pode não apresentar tais

células nas amostras.

Diagnóstico histopatológico

Os carcinomas basocelulares são divididos em padrão sólido, ceratinizante (ceratótico) e com predomínio de células claras.

Os carcinomas basocelulares sólidos localizam­se na derme, apresentam configuração em placa e continuidade com a

epiderme. As células que os compõem são similares às células basais da epiderme e folículos pilosos. O pleomorfismo

celular e atipia são mínimos, o que confere a esses tumores aspecto histológico pseudobenigno. O índice mitótico é de

moderado a alto, com eventuais figuras de mitose atípicas. As células da periferia tendem a organizar­se em paliçada.

Ainda, podem­se observar zonas de diferenciação escamosa, centros de necrose e formação de fendas estromais artefatuais.

Os diagnósticos diferenciais incluem os adenomas/carcinomas ductulares sólido­císticos, epiteliomas sebáceos,

tricoblastomas e carcinoma sebáceos epiteliomatosos.

Os carcinomas basocelulares ceratinizantes são similares ao variante sólido, porém apresentam maior melanização e

maior ceratinização nos padrões infundibular, tricolemal e matricial. Os diagnósticos diferenciais incluem os

tricoepiteliomas benignos e malignos, pilomatricomas malignos e os carcinomas basoescamosos.

Os carcinomas basocelulares com predomínio de células claras são idênticos à variante sólida, porém as células basais

apresentam citoplasma claro. Os diagnósticos diferenciais incluem melanomas de células balonosas, tricolemomas do tipo

bulbar, carcinomas sebáceos sebocíticos, bem como qualquer outra neoplasia com predomínio de células claras.

Marcadores diagnósticos e prognósticos

Simeonov e Simeonova

2,3

, estudando parâmetros morfométricos nucleares citológicos e histológicos, observaram que

carcinomas basocelulares recorrentes apresentavam valores de área, perímetro e diâmetro nuclear superiores aos não

recorrentes em cães e gatos. Ainda, diferentes histotipos apresentaram diferenças significativas em gatos, sugerindo que a

morfometria nuclear teria valor preditivo em relação à taxa de crescimento tumoral e diferenciação histológica.

Os principais marcadores imuno­histoquímicos usados no diagnóstico diferencial dos carcinomas basocelulares (embora

não existam marcadores específicos validados para esse tipo tumoral em cães e gatos) são:

• AE1/AE3

• CK8

• CK13

• CAM 5.2 (CK7/8)

• MITF­M

• Vimentina.

Os padrões de marcação de cada anticorpo são variáveis, isto é, tipo e percentual de células marcadas, grau de expressão

e distribuição da marcação. Recomenda­se a consulta dos artigos na referência bibliográfica e outras fontes.

Estadiamento

O estadiamento clínico segue o modelo TNM.

Tratamento

■

A excisão cirúrgica com ampla margem é o tratamento de escolha, quando possível. A radioterapia e a criocirurgia podem

auxiliar no tratamento quando a exérese neoplásica completa não for possível.

Prognóstico

O prognóstico é bom, porém, em alguns casos, pode haver lesões metastáticas.

Perspectivas futuras

As proteínas de membrana BerEP4 e antiapoptóticas bcl­2, úteis no diagnóstico dos carcinomas basocelulares em

humanos, podem talvez apresentar também eficácia na identificação desse tipo tumoral em cães e gatos.

Carcinoma invasivo

Carcinoma de células escamosas (carcinoma espinocelular, carcinoma epidermoide)

O carcinoma de células escamosas (CCE) é uma neoplasia maligna comum em cães e gatos e que demonstra diferenciação

em ceratinócitos (Figuras 26.4 a 26.6). O desenvolvimento do carcinoma de células escamosas está associado à exposição

crônica à radiação UV em áreas geográficas com intensa exposição solar. Outras potenciais causas incluem a participação

de papilomavírus oncogênicos, queimaduras, lesões não malignas prévias (i. e. cistos foliculares) e doenças de cunho

inflamatório crônico (i. e. otite externa e lúpus eritematoso discoide). A categorização desses tumores em dois grupos

distintos, ou seja, carcinomas de áreas corporais fotoexpostas ou fotoprotegidas (com abundante manto piloso e

hiperpigmentação), pode ser importante em termos de causalidade, segundo alguns estudos.

A provável associação causal entre oncogênese viral e transformação maligna dos ceratinócitos é substanciada por: há

progressão tumoral de carcinomas bowenoides in situ e placas epidérmicas pigmentadas positivos para PV em carcinomas

espinocelulares; existe amplificação de genes associados aos PV em amostras de carcinomas de células escamosas; e há

maior frequência de detecção de produtos de amplificação gênica de PV em tumores de áreas fotoprotegidas comparados

àqueles de áreas fotoexpostas.

Mutações do gene supressor tumoral p53 e a superexpressão da proteína p53, passíveis de detecção imuno­histoquímicas

em cães e gatos, também podem participar no processo de carcinogênese. Além disso, doenças que causem

despigmentação, isto é, pênfigo eritematoso, vitiligo e lúpus eritematoso discoide, podem predispor os pacientes a dano

actínico e, consequentemente, ao desenvolvimento do carcinoma espinocelular.

Figura 26.4 Gato, sem raça definida, acometido por carcinoma espinocelular. Nota­se envolvimento das pálpebras, das

orelhas e das narinas. Imagem cedida por Reinaldo J. G. Palacios Junior.

Figura 26.5 Abdome de cão da raça American Pitbull acometido por carcinoma espinocelular. Observam­se importantes

áreas de ulceração. Imagem cedida por Reinaldo J. G. Palacios Junior.

Figura 26.6 Carcinoma de células escamosas em cão. Hematoxilinaeosina, 200 ×. Imagem cedida por Leonardo Dourado

Costa.

O carcinoma de células escamosas ocorre em cães idosos, de ambos os sexos, com maior incidência entre 6 e 10 anos.

As raças Keeshond, Schnauzer, Basset Hound, Collie, Dálmata, Pitbull Terrier e Beagle estão sob maior risco. Cães de

pelo curto e manto piloso ventral branco ou malhado também estão predispostos. Em gatos, não há predisposição sexual ou

racial; entretanto, observa­se maior incidência em pacientes entre 9 e 14 anos de idade, aqueles com pelos faciais brancos

ou pelagem branca.

Sinais clínicos e comportamento biológico

Assim como na ceratose actínica, a incidência do carcinoma de células escamosas depende da incidência solar regional,

assim como do tempo de exposição ao sol dos cães e gatos predispostos. É importante salientar a possibilidade de os cães

acometidos por essa neoplasia apresentarem hipotireoidismo, que deve ser investigado.

O padrão de distribuição de lesões é semelhante ao da ceratose actínica, sendo mais observado na face e nas pinas dos

gatos; já nos cães, nas pálpebras, no plano nasal, no abdome, no tórax ventral e na parte medial dos membros pélvicos.

Nesse caso, as lesões costumam se apresentar com eritema intenso, descamação, hipotricose ou alopecia, erosões ou

ulcerações e hemorragia. Os tumores costumam ser altamente invasivos e localmente destrutivos, promovendo

deformações anatômicas nas pinas e no focinho.

As metástases ocorrem com pouca frequência, sendo as regionais (para pele e linfonodos adjacentes) as mais esperadas,

enquanto as metástases a distância, para outros linfonodos e pulmões, são incomuns.

Diagnóstico citopatológico

As características citomorfológicas dos carcinomas de células escamosas variam de acordo com o grau de diferenciação.

Garma­Aviña

4 descreve de forma pormenorizada todas as características em amostras coradas com corantes do tipo

Romanovsky e Papanicolaou. Aos interessados em se aprofundar no assunto, recomenda­se a leitura do artigo. A seguir,

serão descritas apenas as características gerais.

Os carcinomas de células escamosas são representados por células escamosas intermediárias a superficiais bem

diferenciadas típicas e/ou células com maior grau de anaplasia, variando de poligonais clássicas até em aspecto de girino.

Os critérios de malignidade incluem assincronia de maturação nuclear e citoplasmática, anisocariose, anisocitose,

anisonucleólises marcadas, pleomorfismo marcado. Algumas células podem apresentar vacúolos claros múltiplos

intracitoplasmáticos em disposição perinuclear e emperipolese. Ainda, Grandi et al.

5 descreveram as características

citológicas da variante acantolítica dos carcinomas de células escamosas.

Porém, não é recomendada a graduação dos carcinomas de células escamosas na citologia, por escassez de estudos de

validação em Medicina Veterinária.

Diagnóstico histopatológico

Os carcinomas de células escamosas podem ser graduados pelo sistema de Border (graus I a IV) ou simplesmente em

tumores bem, moderadamente e pouco diferenciados. Existem trabalhos que utilizam ambos os sistemas em Medicina

Veterinária, porém o sistema de Border é mais usado em humanos.

Os carcinomas bem e moderadamente diferenciados apresentam maturação dos ceratinócitos neoplásicos ordenada, isto

é, ceratinócitos basais não ceratinizados na periferia e ceratinizados ao centro das estruturas epidérmicas neoplásicas,

formação de pérolas córneas e índice mitótico variável. À medida que o grau de malignidade aumenta, há uma tendência a

aumento do número de camadas de ceratinócitos basais, diminuição da quantidade de pérolas córneas, aumento do índice

mitótico e anaplasia.

Os carcinomas pouco diferenciados apresentam as mesmas características de malignidade mencionadas anteriormente,

porém mais acentuadas. Além disso, pode haver disceratose, individual ou em grupo. Os principais diagnósticos

diferenciais incluem outros carcinomas anaplásicos. Variantes menos comuns incluem os carcinomas de células escamosas

acantolítico/pseudoglandular, de células fusiformes, em anel de sinete e o verrucoso.

Marcadores diagnósticos e/ou prognósticos

O índice de proliferação medido pelo Ki­67 e o estágio clínico demonstraram correlação com o tempo de sobrevida livre de

progressão em gatos com carcinomas de células escamosas do plano nasal submetidos à radioterapia. Em outro estudo, o

índice Ki­67 e a área de marcação pelo AgNOR dos carcinomas espinocelulares e acantomas infundibulares ceratinizantes

demonstraram diferenças significativas, indicando que ambos os tumores constituem­se entidades clínicas distintas.

Pacientes felinos com carcinomas de células escamosas positivos para o receptor do EGFR na imuno­histoquímica

demonstraram menor intervalo livre de doença e tempo de sobrevida, sugerindo que a expressão de EGFR apresente

significância prognóstica negativa.

O padrão de imunoexpressão de proteínas do choque térmico (i. e. Hsp27, Hsp72 e Hsp73) não permitiu a diferenciação

dos AIC e carcinomas espinocelulares.

Os principais marcadores imuno­histoquímicos usados no diagnóstico dos carcinomas de células escamosas de cães e

gatos são:

• AE1/AE3

• CK5/6

• CK8

• CK13

• S­100

• CAM 5.2 (CK7/8)

• a­SMA

• MITF­M

■