TRIPASS XR تري باس

 

a = sem sinais sistêmicos;b = com sinais sistêmicos. As letrasaebsãosubclassi挀椀caçõesdetodososestádios.

Quadro 49.2 Estadiamento clínico para o linfoma em gatos.

EstádioI:

Nódulosolitário(extranodal)ouem um únicolinfonodo(ouórgãolinfoide)

Inclui tumores intratorácicos

EstádioII:

Presençadeum tumorextranodal com envolvimentodolinfonodoregional

Envolvimentodedoisou mais linfonodosdo mesmoladododiafragma

Presençadedois tumoresextranodais localizadosdo mesmoladododiafragma, com ousem envolvimentodos linfonodos regionais

Presençadeum nóduloprimáriolocalizado notratogastrintestinalexcisável, comumente naregiãoileocecal, com ousem envolvimentoapenasdolinfonodo

mesentéricorelacionado

EstádioIII:

Presençadedois tumoresextranodaisem ladosopostosdodiafragma

Aumentodedoisou mais linfonodosacimaeabaixododiafragma

Nódulointra-abdominalprimário nãoexcisável

Nódulosparaespinalouepidural, independentedasoutrasáreas tumorais

EstádioIV:estádios I, IIouIII, com envolvimentodofígadoe/oubaço

Estádio V:estádios I, II, IIIouIV, com envolvimentoinicialdosistema nervosocentrale/ou medulaóssea

a = sem sinais sistêmicos;b = com sinais sistêmicos. As letrasaebsãosubclassi挀椀caçõesdetodososestádios.

A quimioterapia antineoplásica fundamenta­se em três etapas: indução, manutenção e reindução da remissão ou terapia

de resgate. Na fase de indução, as doses são maiores e o intervalo entre as sessões de quimioterapia é mais curto. Após a

remissão, durante a fase de manutenção, as doses utilizadas são menores e o intervalo entre as sessões é maior. O objetivo

dessa fase é manter a remissão clínica da doença. A terapia de resgate é a tentativa de uma segunda ou terceira remissão

com um curso agressivo de quimioterapia.

Pelo caráter mielossupressivo dos agentes antineoplásicos, deve­se realizar hemograma completo do paciente a cada

sessão de quimioterapia, uma vez que a leucopenia é um fator limitante do tratamento. Os fármacos quimioterápicos que

causam leve mielossupressão e são geralmente seguros mesmo com contagens baixas de leucócitos e plaquetas incluem

prednisona, vincristina e L­asparaginase. Preconiza­se que os pacientes apresentem valores acima de 2.000 leucócitos/mℓ e

70.000 plaquetas/mℓ para administração dos antineoplásicos. Caso a contagem dessas células encontre­se abaixo desses

valores, deve­se suspender a quimioterapia por 1 semana e restituir posteriormente, com doses menos intensas e

frequentes. Após iniciado o tratamento, a resposta do paciente à quimioterapia deve ser monitorada a cada sessão e

classificada em:

• Remissão completa: desaparecimento da doença clínica

• Remissão parcial: diminuição em 50% do tamanho do tumor, sem evidência de novos focos

• Doença estável: diminuição ou aumento em até 50% do tamanho do tumor, sem desenvolvimento de outro foco

• Doença progressiva: aumento de pelo menos 50% do tamanho do tumor ou o aparecimento de novos tumores.

Alguns fatores podem influenciar a resposta ao tratamento e devem ser considerados na escolha do protocolo a ser

instituído. São eles:

■

• Localização anatômica: para o linfoma cutâneo epiteliotrópico, embora a resposta inicial possa ser favorável, é

geralmente de curta duração

• Classificação histológica: linfomas de alto grau de malignidade apresentam remissão completa com maior frequência,

em relação aos linfomas de baixo grau

• Imunofenótipo: cães com linfomas de células T apresentam tempo de remissão mais curto em relação aos de células B

• Estádio clínico: pacientes que não apresentam os sinais sistêmicos da doença (subestádio A) estão mais aptos a tolerar

protocolos agressivos na indução da quimioterapia

• Hipercalcemia: relacionada com períodos de remissão mais curtos em relação aos animais que não apresentam essa

síndrome paraneoplásica.

Outro fator decisivo na resposta do paciente ao tratamento é a resistência a múltiplos fármacos, fenômeno de resistência

cruzada das células a uma variedade de agentes que não estão estrutural ou funcionalmente relacionados. O principal

mecanismo conhecido está relacionado com uma glicoproteína de membrana conhecida como glicoproteína­P. As células

que expressam essa proteína, após o primeiro contato com o quimioterápico, apresentam a capacidade de expulsá­lo para o

meio extracelular. Assim, o potencial de ação dos antineoplásicos torna­se bastante reduzido. Por essa razão, a prednisona,

se administrada anteriormente à quimioterapia, pode causar resistência aos fármacos e diminuir o tempo de sobrevida do

paciente.

Em razão da alta sensibilidade dos linfócitos neoplásicos aos antineoplásicos, animais em estádio clínico mais avançado

(IV e V) são suscetíveis ao desenvolvimento da síndrome de lise tumoral aguda. Esta é causada pela rápida lise das células

tumorais logo após a quimioterapia, tendo sido relatada esporadicamente em cães. Com a morte das células neoplásicas,

ocorre liberação de grande quantidade dos seus componentes intracelulares, causando hiperfosfatemia, hiperpotassemia,

hipocalcemia e acidose metabólica, com ou sem azotemia. Essa síndrome apresenta curso agudo e evolui para o choque.

Deve­se realizar o tratamento imediatamente com fluidoterapia intensiva e correção dos distúrbios eletrolíticos e do

desequilíbrio acidobásico. Podem­se adotar algumas medidas de prevenção para diminuir o risco de desenvolver essa

síndrome em pacientes com maior risco. Esses animais devem ser submetidos à fluidoterapia alguns minutos antes da

administração da quimioterapia e mantida por horas. Outra conduta é administrar o agente citotóxico em doses fracionadas.

Protocolos de quimioterapia

Há dezenas de protocolos atualmente disponíveis para o tratamento dos linfomas em cães e gatos. O protocolo com

ciclofosfamida, vincristina e prednisona (COP) (Tabela 49.1) é um dos mais antigos e tem sido base para muitos outros

protocolos quimioterápicos. Pode ser utilizado para linfomas de baixo grau ou em situações nas quais se deve evitar a

doxorrubicina. Já o protocolo que adiciona a citarabina ao COP na fase de indução é denominado COAP (Tabela 49.2). A

citarabina é indicada para os linfomas felinos de localização renal ou nos casos de linfomas que comprometem o sistema

nervoso. Este protocolo é amplamente utilizado na Universidade de Ohio e é seguido por uma fase de manutenção com

clorambucila, metotrexato e prednisona, administrados exclusivamente por VO. Contudo, vários estudos comprovam que

os protocolos que introduzem a doxorrubicina (hidroxidaunomicina) à combinação ciclofosfamida­vincristina­prednisona

(CHOP) são os que promovem tempo em remissão e de sobrevida mais longos. Os protocolos que têm proporcionado

melhores resultados são os da Universidade de Wisconsin (UW; Tabelas 49.3 e 49.4), uma vez que grande parte dos

pacientes apresenta sobrevida de 1 a 2 anos. O protocolo de eleição para cães é o UW; Short de 19 semanas (UW­19), um

protocolo curto, intensivo e que não requer manutenção. Todavia, alguns animais mais debilitados não toleram a

administração semanal dos fármacos, principalmente a partir da 2

a

semana, fazendo­se necessário aumentar o intervalo

entre as aplicações.

Tabela 49.1 Protocolo COP (ciclofosfamida, vincristina e prednisona) para cães e gatos.

Semana de administração Ciclofosfamida 300mg/m

2

, VO ou

IV

Vincristina 0,75mg/m

2

, IV Prednisona* 1 a 2mg/kg, VO

Indução

1

a

x x x

2

a

x x

3

a

x x

*

4

a

x x x

Manutenção (durante 1 ano)

7

a

x x x

10

a

x x x

13

a

x x x

16

a

x x x

19

a

x x x

22

a

x x x

Cães:1 mg/kg/dia naprimeirasemana. A partirdasegundasemana,administrarem diasalternados;gatos: iniciar nadosede2 mg/kg. VO = viaoral; IV = via

intravenosa.

A escolha do protocolo ainda é um desafio no tratamento dos linfomas. Em razão da facilidade em se diagnosticar

linfomas pelo exame citológico, a falta de hábito em se realizar o exame histopatológico e a imunofenotipagem nesse tumor

impede a determinação precisa do grau de malignidade. Consequentemente, o aprimoramento e a adequação dos protocolos

de quimioterapia são prejudicados. Portanto, o que se faz na maioria dos casos é utilizar protocolos que comprovadamente

promovam tempo de sobrevida mais duradouro, como o UW­19. Possivelmente, muitos animais com linfoma de baixo

grau são desnecessariamente tratados com esse protocolo intensivo apesar de apresentarem um curso longo se tratados

apenas com clorambucila e prednisona (como alguns linfomas alimentares felinos).

Tabela 49.2 Protocolo COAP (ciclofosfamida, vincristina, citarabina e prednisona) para cães e gatos

#

.

Semana de administração Ciclofosfamida* 50mg/m

2

,

VO

Vincristina 0,5mg/m2, IV Citarabina** 100mg/m

2

,

IV

Prednisona*** 40mg/m

2

,

VO

1

a

x x x x

2

a

x x x

3

a

x x x

4

a

x x x

5

a

x x x

6

a

x x x

7

a

x x x

8

a

x x x

Observação:a manutençãoéfeitacom clorambucila,20 mg/m

2

, VO; metotrexato,2,2 mg/m

2

, VO;eprednisona,20 mg/m

2

,VO. Nessafase,aclorambucilaéadministrada

em semanasalternadas,o metotrexato,acada2dias,eaprednisona,em diasalternados. O tratamentoérealizadoexclusivamente VO. Manterpor1anoouatéocorrer

recidiva.

# Gatos:afasedeinduçãoérealizadaatéa6

a

semana.

* Administraradosede50 mg/m

2

em diasalternadosem cães;administrar200a300 mg/m

2

acada3semanasem gatos.

**Cães:100 mg/m

2

, IV (gotejamento),umavezaodia,ou50 mg/m

2

,SC,duasvezesaodia,durante4dias;gatos: realizarapenasem 2dias.

***40 mg/m

2diariamente naprimeirasemana. A partirdasegundasemana,administrar20 mg/m

2

em diasalternados.

VO = viaoral; IV = viaintravenosa;SC = viasubcutânea.

Tabela 49.3 Protocolo UW­Madison­Short (19 semanas) para cães.

*

**

***

Semana de administração Prednisona* 2mg/m

2

, VO Vincristina 0,7mg/m

2

, IV Ciclofosfamida** 250

mg/m

2

, IV

Doxorrubicina*** 30

mg/m

2

, IV

1

a

x x

2

a

x x

3

a

x x

4

a

x x

6

a

x

7

a

x

8

a

x

9

a

x

11

a

x

12

a

x

13

a

x

14

a

x

16

a

x

17

a

x

18

a

x

19

a

x

2 mg/kg, VO,diariamente naprimeirasemana;1,5 mg/kg nasegunda;1 mg/kg naterceira;0,5 mg/kg naquartasemana.

Opcionalmente,aciclofosfamidapodeseradministrada VO.Paraevitaracistite hemorrágicaestéril,administra-sefurosemida nadosede1 mg/kg, IV.Casoocorra,a

ciclofosfamidadeveser substituídapor clorambucila nadosede1,4 mg/m

2 VO.

Recomenda-seaadministraçãopréviadedifenidramina nadosede1 mg/kg, IM,parapreveniroriscodereaçãode hipersensibilidade.

IV = viaintravenosa; VO = viaoral.

Tabela 49.4 Protocolo UW para gatos.

Semana L-asparaginase 400

UI/kg,SC

Prednisona* 2

mg/m

2

, VO

Vincristina 0,5 a 0,7

mg/m

2

, IV

Ciclofosfamida**200

mg/m2, IV

Doxorrubicina*** 25

mg/m

2 ou 1mg/kg,

IV

1

a

x x x

2

a

x x

3

a

x x

4

a

x x

6

a

x

7

a

x

■

8

a

x

9

a

x

11

a

x

13

a

x

15

a

x

17

a

x

19

a

x

21

a

x

23

a

x

25

a

x

*2 mg/kg, VO,diariamente na1

a

e2

a

semanas;1 mg/kg na3

a

e4

a

;apartirda5

a

semana,administrarem diasalternados.

** Opcionalmente,aciclofosfamidapodeseradministradapor VO.

*** Recomenda-seaadministraçãopréviadedifenidramina nadosede1 mg/kg, IM,parapreveniroriscodereaçãode hipersensibilidade.

IV = viaintravenosa; VO = viaoral.

Alguns protocolos de resgate podem ser empregados em cães com linfoma recidivantes, proporcionando resultados

variáveis. Uma vez diagnosticada recidiva, a terapia de resgate pode ser realizada repetindo­se o protocolo de indução, caso

o linfoma tenha recidivado depois de pelo menos 3 meses em remissão. Se a recidiva ocorrer em menos de 3 meses de

remissão, a recomendação é que se utilizem novos fármacos. A lomustina tem sido utilizada na terapia de resgate, pois não

causa resistência cruzada com outros agentes alquilantes. Apresenta habilidade em ultrapassar a barreira hematencefálica,

sendo, portanto, indicada nos casos de linfoma em sistema nervoso. A dose recomendada é de 90 mg/m

2 VO, a cada 3 a 6

semanas. Essa dose deve ser reduzida para 70 mg/m

2

, caso ocorra leucopenia séria (< L). Animais submetidos ao

tratamento com 500 neutrófilos/lomustina devem ser monitorados regularmente mediante realização de hemograma, testes

de função renal e principalmente de função hepática. Depois de muitos anos sendo utilizada na fase de indução, a Lasparaginase passou a ser empregada apenas como terapia de resgate, já que comprovadamente não aumenta o tempo de

sobrevida quando utilizada inicialmente. Atualmente, existem duas indicações para utilização da L­asparaginase: quando se

deseja resposta rápida (como nos casos de síndrome da veia cava cranial) e na terapia de resgate. Quando em associação

com a lomustina, constitui um dos protocolos de resgate mais efetivos (Tabela 49.5). Outras opções de terapia de resgate

são o protocolo com doxorrubicina e dacarbazina (Tabela 49.6) (caso o paciente não tenha desenvolvido cardiomiopatia

secundária à doxorrubicina) e o D­MAC (Tabela 49.7), que consiste na associação de dexametasona, melfalana,

actinomicina­D e citarabina.

Há poucos estudos que comprovam a eficácia dos protocolos de resgate na espécie felina. A maioria dos gatos responde

apenas parcialmente. Os fármacos de eleição são basicamente a L­asparaginase e a lomustina. Porém, o último deve ser

utilizado com cautela, obedecendo a dose máxima de 60 mg/m

2 e ao intervalo de 3 a 6 semanas entre as administrações.

Tratamento do linfoma cutâneo

Pouco se tem evoluído no tratamento do linfoma cutâneo, haja vista seu baixo índice de resposta à quimioterapia. Podem­se

tratar lesões solitárias com excisão cirúrgica e/ou radioterapia. Lesões múltiplas ou extensas podem ser tratadas com

quimioterapia, empregando­se os protocolos convencionais. Contudo, o efeito da quimioterapia não costuma ser duradouro.

O linfoma cutâneo epiteliotrópico de imunofenótipo T, mais precisamente a micose fungoide, é um dos poucos casos em

que a lomustina é instituída como primeira escolha. Esse fármaco, na dose mínima de 50 mg/m

2 VO, induz remissão na

maioria dos casos. A administração da L­asparaginase, quando realizada na dose de 30 UI/kg, 2 vezes/semana, IM, pode

proporcionar redução no eritema e na seborreia. Porém, a combinação de lomustina e L­asparaginage, assim como são

utilizadas na terapia de resgate, também é recomendada. A dacarbazina também pode promover remissão significativa,

quando administrada na dose de 1.000 mg/m

2

IV, a cada 3 semanas.

*

Aproximadamente 70 a 80% das micoses fungoides caninas apresentam receptores de retinoides RAR e RXR, tornandose possíveis alvos terapêuticos. A isotretinoína (3 a 4 mg/kg/dia) e o etretinato (1,25 a 1,45 mg/kg/dia) têm proporcionado

remissão variável em cães com linfoma cutâneo. A vitamina A participa da regulação do crescimento e da diferenciação do

tecido epitelial e, possivelmente, seus análogos, como a isotretinoína e o etretinato, sejam capazes de regular a

diferenciação do tecido epitelial e reverter a transformação maligna. Por sua vez, a expressão da ciclo­oxigenase­2 é

infrequente nas micoses fungoides de cães, limitando a utilização dos coxibes como parte do tratamento para essa

neoplasia.

Tabela 49.5 Protocolo prednisona, lomustina e L­asparaginase para cães.

Semana de administração Prednisona* 2mg/m

2

, VO Lomustina 70mg/m

2

, VO L-asparaginase 400 UI/kg,SC

1

a

x x x

2

a

x

3

a

x

4

a

x x x

5

a

x

6

a

x

7

a

x x

8

a

x

9

a

x

Observação: repetira7

a

a9

a

semanaatéremissão. Após remissãocompleta, repetira7

a

ea9

a

semanaduasvezes.

2 mg/kg, VO,diariamente naprimeirasemana;1,5 mg/kg nasegunda;1 mg/kg naterceirasemana. A partirdaquartasemana, manteradosede1 mg/kgem dias

alternadosdurantetodooprotocolo. VO = viaoral;SC = viasubcutânea.

Tabela 49.6 Protocolo doxorrubicina e dacarbazina (ADIC) para cães.

Semana de administração Doxorrubicina* 30mg/m

2

, IV Dacarbazina** 700 a 1.000mg/m

2

, IV

1

a

x x

Observação: repetiracada21dias.

* Recomenda-seaadministraçãopréviadedifenidramina nadosede1 mg/kg, IM,parapreveniroriscodereaçãode hipersensibilidade.

** A infusãodevedurar6a8 h. IV = viaintravenosa.

Mais uma alternativa para o tratamento da micose fungoide consiste na quimioterapia tópica. Pode­se aplicar a

mecloretamina como uma solução aquosa ou oleosa. A resposta apresentada pelo paciente é variável e frequentemente

apenas paliativa. Animais tratados com essa mostarda nitrogenada comumente apresentam reações alérgicas e dermatite,

além de toxicidade medular e gastrintestinal. A carmustina tópica (BCNU) causa menor toxicidade que a mecloretamina.

Cirurgia

Se realizada com fim terapêutico, é eficaz apenas nos estádios iniciais (I ou II) ou para nódulos isolados. Entretanto, a

biopsia incisional ou excisional é fundamental para a caracterização morfológica do linfoma, independentemente de sua

localização. Indica­se a esplenectomia nos linfomas esplênicos não responsivos à quimioterapia, parecendo ser efetiva no

tratamento das citopenias secundárias em humanos. Em alguns casos, os pacientes com linfoma esplênico apresentam

aumento do tempo de sobrevida quando submetidos à quimioterapia antineoplásica associada à esplenectomia. Em geral,

realiza­se o procedimento cirúrgico após o término do protocolo quimioterápico.

Radioterap

oncologia para gatos y canes 08

946...................1073

intensa mielossupressão e, por essa razão, deve ser associada ao transplante autólogo de medula óssea. A radioterapia é

indicada apenas em situações críticas, no tratamento de nódulos isolados, em associação ou não à quimioterapia

antineoplásica, quando se deseja rápida redução do tamanho tumoral.

Contudo, sua utilidade no tratamento do linfoma resistente à quimioterapia é uma alternativa válida. A radioterapia (200

Gy, dividida em 6 sessões ao longo de 2 semanas) pode promover a redução completa do tecido neoplásico. O alto custo

dos equipamentos é outro fator que restringe sua utilização na Medicina Veterinária.

Prognóstico

São considerados indicadores prognósticos nos cães: localização anatômica, imunofenótipo, resposta inicial à quimioterapia

e hipercalcemia. Cães com linfoma multicêntrico apresentam maior tempo de sobrevida e respondem melhor ao tratamento.

Em contrapartida, pacientes caninos com linfoma mediastinal geralmente vivem poucas semanas ou meses e apresentam

resposta variável à quimioterapia. Os linfomas de células T e os que acompanham a hipercalcemia são invariavelmente as

formas mais agressivas dessa neoplasia e são frequentemente observados em concomitância. Outra síndrome

paraneoplásica que pode ser considerada importante fator prognóstico em cães é a anemia, pois esta pode reduzir o tempo

de sobrevida desses animais. O tempo médio de sobrevida de cães com linfoma multicêntrico que apresentam remissão

completa durante a quimioterapia é maior em relação aos que não respondem ao tratamento ou apresentam remissão parcial.

A administração prévia de corticosteroides, como a prednisona, é controversa, porém deve­se evitar este tratamento por um

longo período antes de a poliquimioterapia ser instituída.

O tempo médio de sobrevida de gatos com linfoma é de 8 meses. A resposta inicial à quimioterapia é o fator prognóstico

mais seguro nessa espécie. Aqueles que alcançam remissão completa apresentam tempo de sobrevida significativamente

maior em relação aos que apresentam remissão parcial, embora a qualidade de vida durante esse período seja questionável.

A localização anatômica do linfoma também representa um indicador prognóstico relevante, uma vez que gatos com

linfoma nasal ou em linfonodos periféricos apresentam tempo de sobrevida maior em relação aos gatos cujo linfoma

localiza­se nos rins ou no sistema nervoso. Apesar de a maior parte dos gatos com linfoma intestinal ser de baixo grau e

apresentar curso longo, aqueles que apresentarem linfoma transmural de células T sobrevivem, em média, pouco mais de 1

mês.

Tabela 49.7 Protocolo D­MAC (dexametasona, melfalana, actinomicina, citarabina) para cães.

Semana de administração Dexametasona 0,23

mg/kg, VO ou SC

Melfalana* 20mg/m

2

, VO Actinomicina-D 0,75

mg/m

2

, IV

Citarabina 200 a 300

mg/m

2

, IV** ou SC

1

a

x x x

2

a

x x

Observação: repetirociclo4a6vezesatéremissão.

*Em razãodoriscodetrombocitopenia,apósquatroadministrações, substituirpor clorambucila nadosede20 mg/m

2

.

** A infusãodevedurar4 h. VO = viaoral;SC = viasubcutânea; IV = viaintravenosa.

O prognóstico é desfavorável para os pacientes soropositivos para FIV e FeLV. Contudo, nesses indivíduos, a resposta

inicial à quimioterapia é bastante satisfatória. Em cães e gatos com linfoma de grau histopatológico intermediário a alto,

bem como em estádios clínicos mais avançados ou o subestádio B, o tempo de sobrevida é menor e o prognóstico é, em

geral, desfavorável.

Perspectivas futuras

A utilidade dos marcadores tumorais na Medicina Veterinária ainda é limitada quando comparada à Medicina Humana, cujo

diagnóstico precoce é comum. Em termos práticos, o fato de a maioria dos animais apresentar estádios avançados e a

duração da remissão ser relativamente curta, o custo­benefício é um fator limitante no monitoramento da doença mediante o

uso de tais marcadores. Entretanto, são crescentes as pesquisas sobre esse tema. Uma variedade de substâncias encontradas

no sangue, na urina ou nos tecidos é potencial candidata a se tornar marcadores tumorais.

Entre possíveis marcadores tumorais para o linfoma, destacam­se as metaloproteinases. Essas enzimas são capazes de

degradar colágeno tipo IV, contribuindo para a degradação da matriz extracelular, fundamental para o processo metastático e

para o desenvolvimento de novos vasos sanguíneos. Confirmou­se a superexpressão das metaloproteinases 2 e 9 em cães

com neoplasias, entre elas o linfoma. As altas concentrações dessas enzimas podem estar relacionadas com tempo de

remissão mais curto após tratamento com doxorrubicina, e também parecem diminuir com a quimioterapia, mantendo­se

em baixos níveis até algumas semanas antes da recidiva.

Alvo de inúmeras pesquisas na atualidade, a detecção das células T reguladoras (Tregs) no sangue tem demonstrado

forte correlação com os linfomas caninos. As Tregs são linfócitos supressores da resposta imune, uma vez que modulam a

ação dos linfócitos T efetores. Cães com linfoma multicêntrico apresentam níveis séricos de Tregs significativamente mais

elevados em relação a cães saudáveis. Com o tratamento, seja com a mono ou a poliquimioterapia, essas células tendem a

diminuir com a remissão clínica. Sendo assim, acredita­se que as Tregs possam predizer possíveis recidivas e que se

tornem importantes marcadores de resposta à terapia.

Outro marcador tumoral em evidência é a timidina quinase, enzima relacionada com a síntese de DNA. A atividade dessa

enzima parece estar associada ao estádio clínico de cães com linfoma, além de diminuir com a remissão. Já em gatos, sua

atividade já foi analisada comparativamente com gatos acometidos por outras neoplasias não hematopoéticas, gatos com

doenças inflamatórias (como doença intestinal inflamatória e peritonite infecciosa felina), além de gatos sadios. A atividade

da timidina quinase está significativamente aumentada naqueles com linfoma, o que demonstra sua especificidade para a

neoplasia na espécie em questão.

O desenvolvimento de neoplasias pode causar alteração de algumas proteínas de fase aguda, que são, em sua maioria,

glicoproteínas sintetizadas pelo fígado e reguladas por citocinas. Em pacientes humanos com doenças linfoproliferativas,

essas proteínas têm sido úteis no auxílio diagnóstico e como indicadores de prognóstico, permitindo detectar precocemente

a sepse. Estudos realizados em cães com linfoma revelaram que as proteínas ceruloplasmina e haptoglobina apresentam

concentrações séricas mais altas em relação aos animais sadios. A determinação das concentrações de glicoproteína ácida,

outra proteína de fase aguda, é capaz de estimar a carga tumoral e suas alterações permitiram predizer a recidiva do linfoma

semanas antes de sua manifestação clínica em cães com linfoma tratados com doxorrubicina.

Com o conhecimento dos genomas e a evolução de metodologias em genética molecular, surgem novos esquemas de

classificação, cada vez mais específicos, que se baseiam na genética e na biologia do câncer. Dessa forma, terapias

direcionadas a vias ou estruturas moleculares alteradas são mais eficientes e menos tóxicas em relação à quimioterapia com

agentes citotóxicos não específicos. A tendência dos tratamentos antineoplásicos é de que se tornem personalizados de

acordo com as alterações genéticas de cada indivíduo. Fármacos com alvo molecular específico, imunoterapia e terapia

gênica constituem, seguramente, as modalidades de tratamento do câncer no futuro.

Dos alvos moleculares potenciais em animais com linfoma, destacam­se o gene supressor de tumor p53 (embora não

esteja alterado com frequência, tem demonstrado forte correlação com prognóstico em cães), o oncogene BCL­2 e o

NFkappaB. Pesquisas atuais também têm sido destinadas à angiogênese, processo essencial no desenvolvimento tumoral.

Assim, o fator de crescimento endotelial vascular (vascular endothelial growth factor – VEGF), importante regulador da

angiogênese, é mais um dos alvos para o desenvolvimento de novos medicamentos.

A atividade da telomerase (uma transcriptase reversa reguladora da senescência em células normais) pode estar alterada

em cães com linfoma, sendo esta mais um alvo para o desenvolvimento de terapias ou mesmo um marcador tumoral.

Atualmente, pesquisa­se o efeito de uma vacina antitelomerase em cães com linfoma de células B. Quando associada à

quimioterapia (ciclofosfamida, vincristina e prednisona), essa vacina pode aumentar o tempo de sobrevida dos cães em até

60 semanas em média. Algumas vacinas estão sendo testadas, porém o efeito benéfico ainda é variável e há poucos

resultados consistentes. Há vacinas que utilizam linfócitos B ativados (CD40) e, quando associadas à quimioterapia de

resgate convencional, parecem proporcionar tempo em remissão mais duradouro em cães com linfoma.

Com o objetivo de promover maior tempo de sobrevida e assegurar qualidade de vida aos animais com linfoma, o

aprimoramento dos protocolos de quimioterapia e o acesso a uma variedade de novos fármacos são fundamentais para o

progresso das terapias antineoplásicas. Porém, o sucesso de ensaios clínicos depende da população estudada que, no caso

dos linfomas, frequentemente envolve grupos heterogêneos, compostos por animais com diferentes tipos histológicos,

imunofenótipos e estádios clínicos, prejudicando os resultados almejados na prática veterinária. Além disso, a resistência à

quimioterapia ainda é a principal causa de morte em cães e gatos acometidos por linfoma. Embora se conheçam vários

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Introdução

O termo mastocytoma foi primeiro utilizado por Bloom, em 1942, citado por Macy em 1985.

1 Ainda na língua inglesa,

outros termos podem ser empregados, como mast cell tumor, mast cell sarcoma e mastocytosis, sendo os dois últimos em

geral utilizados quando há acometimento sistêmico.

Os mastócitos são células do tecido conjuntivo que participam do sistema imune e são encontrados principalmente nos

tecidos subcutâneos e nas mucosas do homem e de outros animais. Compartilham a glicoproteína de membrana CD45 com

outros leucócitos e há indicação de que essas células são derivadas de células­tronco hematopoéticas. Assim, essas células

deixam a medula óssea como células indiferenciadas e assumem sua estrutura e função após o transporte aos seus locais

nos tecidos, principalmente na pele. Acredita­se que desempenhem papel fundamental na expressão de resistência do

hospedeiro a determinados parasitas e que essa função possa variar conforme a espécie de parasita, o hospedeiro e o local

da lesão. Além disso, os mastócitos são fundamentais para determinadas respostas cutâneas dependentes de

imunoglobulina E (IgE). Após a formação do complexo antígeno­IgE na superfície dos mastócitos, ocorre a ativação

celular, com liberação dos conteúdos dos grânulos, como histamina e heparina. Um dado interessante é que quase sempre

os mastócitos estão acompanhados por eosinófilos. Morfologicamente, quando aderidos aos tecidos, os mastócitos são

alongados e, quando isolados, apresentam a morfologia arredondada. O citoplasma dessas células está quase sempre repleto

de grânulos que se coram metacromaticamente por corantes básicos, como o azul de toluidina. A metacromasia é o

resultado da presença de heparina, um glicosaminoglicano rico em grupamentos sulfato presente no interior dos grânulos.

Dados da literatura relatam que a heparina também pode ser visualizada por coloração seletiva, como o sulfato de

berberina. Essa coloração até o presente não foi utilizada na rotina de citopatologia dos autores.

Participação dos mastócitos nos processos lesivos da pele

A pele é um órgão extenso e complexo que tem partes hirsutas e glabras, composta por epiderme, derme, folículos pilosos,

anexos digitais e glândulas sebáceas e sudoríparas. A estrutura microscópica varia muito entre as diferentes áreas e entre as

diferentes espécies de animais. O tecido subcutâneo conecta a epiderme e a derme às fáscias e à musculatura subjacente.

As reações alérgicas da pele são as manifestações mais frequentes atribuídas aos mastócitos e suas características lesivas

dependem do local da pele no qual o processo ocorre. As variações observadas nos processos lesivos alérgicos dependem

da sensibilidade do órgão­alvo, dos mediadores liberados pelos mastócitos e da natureza do antígeno presente no local.

Quando o paciente é exposto a uma estrutura estranha à pele, o linfócito passa a produzir imunoglobulina que se liga à

superfície do mastócito. Em seguida, o antígeno pode se ligar na IgE e desencadear o processo de degranulação. As

consequências desse processo são aumento da permeabilidade vascular e chegada de células leucocitárias, principalmente

eosinófilos, neutrófilos, macrófagos, linfócitos e plasmócitos.

A proliferação desordenada de mastócitos pode ser local ou sistêmica. No último caso, denomina­se mastocitose

sistêmica, que se caracteriza por aumento inexplicável de mastócitos em tecidos específicos, como medula óssea, estômago

e pulmão. No primeiro caso, ou seja, crescimento desordenado local, denomina­se mastocitoma, uma neoplasia quase

exclusiva da pele, por vezes única ou múltipla, não encapsulada, localizada em geral nos membros e troncos dos animais,

altamente infiltrativa para as camadas mais profundas da pele.

Incidência e etiologia

O mastocitoma canino é a terceira neoplasia cutânea mais comum em cães, respondendo por 20,9 a 22,4% de todos os

tumores cutâneos nessa espécie. A literatura descreve uma maior ocorrência dessa neoplasia em cães sem raça definida

(SRD) e em cães das raças Boxer, Boston Terrier, Bulldog, Labrador Retriever, Golden Retriever, Beagle, Teckel e

Sharpei. Alguns autores descrevem haver uma predisposição genética para a ocorrência desse tumor em também cães das

raças Boxer, Bull Terrier e Boston Terrier, visto que tais raças são oriundas do cruzamento de cães da raça Bulldog com

Terrier Inglês, sugerindo assim que haja uma causa genética subjacente. Recentemente, alguns autores observaram

associação significativa entre a expressão de IGF­1 (fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1), que está envolvido

na via ativadora da mitose, da transcrição e na via inibidora da apoptose, e o porte de animais acometidos por mastocitoma.

Logo, sugere­se que o porte possa influenciar no surgimento de mastocitomas, ligados aos receptores do tipo

tirosinoquinase e seus ligantes, como no caso do IGF­1.

Não há relatos que descrevam predisposição sexual para a ocorrência dessa neoplasia. Contudo, sua incidência aumenta

de acordo com a idade, com média em torno de 8,5 anos. Entretanto, alguns autores descreveram a ocorrência dessa

neoplasia em cães jovens da raça Sharpei.

Sua etiologia ainda é pouco compreendida, embora alguns estudos terem sugerido o envolvimento de inflamações

crônicas, carcinógenos tópicos, fatores hereditários e inclusive transmissões horizontais, por meio de infecções virais.

Entretanto, estudos demonstraram que interações de fatores de crescimento com o receptor tirosinoquinase Kit são

necessárias para a diferenciação, a sobrevivência e o funcionamento de mastócitos não neoplásicos. E, nos últimos anos,

estudos têm evidenciado que mutações no proto­oncogene c­KIT, principalmente no éxon 11, podem estar envolvidas na

etiologia dessa neoplasia. Tal alteração torna o receptor Kit ativo, mesmo na ausência de fatores estimuladores, culminando

com uma sinalização amplificada e/ou persistente, responsável pela multiplicação anômala dos mastócitos. Aponta­se que a

mutação no proto­oncogene c­KIT esteja presente em 25 a 40% dos mastocitomas, estando inclusive relacionada com o

prognóstico do paciente, visto que sua ocorrência normalmente está associada a tumores indiferenciados.

Outra possibilidade que vem sendo discutida nos últimos anos é o envolvimento da via de sinalização PI3

K/AKT/mTOR (fosfaditilinositol 3 quinase/proteinoquinase B/alvo da rapamicina em mamíferos), que é responsável pela

regulação de uma variedade de processos celulares, entre eles a sobrevivência, a migração, a síntese proteica e a progressão

do ciclo celular. Esta tem sido apontada como a segunda via mais alterada em processos neoplásicos. Alguns autores,

inclusive, demonstraram que a via de sinalização da PI3K apresenta um papel essencial no crescimento, na sobrevivência e

no funcionamento de mastócitos não neoplásicos. Recentemente, observou­se que essa via desempenha papel crucial no

desenvolvimento do mastocitoma canino, já que a utilização de inibidores específicos da via foi capaz de inibir o

crescimento de linhagens celulares de mastocitoma canino; além disso, recentemente foi verificada associação significativa

entre diferentes intensidades de imunomarcação de componentes dessa via, como as proteínas AKT fosforilada no seu sítio

treonina 308 e S6 K1 fosforilada em seu sítio treonina 389 e o prognóstico de cães com mastocitoma cutâneo.

Sinais clínicos

Os mastócitos podem ser encontrados em abundância nos pulmões e no trato gastrintestinal. Contudo, a maioria tem sede

na derme e no tecido subcutâneo. Os presentes na derme e no tecido subcutâneo são, inerentemente, mais suscetíveis a

eventos carcinogênicos comparados àqueles encontrados nos pulmões e no trato gastrintestinal.

Os mastocitomas apresentam­se nas formas cutânea (Figura 50.1) e extracutânea. O cutâneo normalmente cursa como

um nódulo único, embora 11 a 14% dos cães apresentem múltiplas lesões. Aproximadamente 50% dos mastocitomas

cutâneos localizam­se no tronco e nas regiões perineal, genital e inguinal, 40% nos membros e 10% na cabeça e no

pescoço. Outros locais, como conjuntiva, glândula salivar, nasofaringe, laringe, cavidade oral, trato gastrintestinal, ureter e

coluna, também já foram descritos.

■

Figura 50.1 Forma cutânea do mastocitoma. Pela análise histológica, trata­se de um mastocitoma baixo grau ou grau I em

cão da raça Boxer.

A forma visceral do mastocitoma, também denominada mastocitoma sistêmico, ocorre em cães e normalmente precede

uma lesão cutânea primária indiferenciada. Nesse caso, as principais alterações observadas são linfadenopatia,

esplenomegalia e hepatomegalia. Não é raro observar também efusão peritoneal e pleural. Já a apresentação denominada

mastocitose disseminada normalmente resulta da expansão sistêmica do mastocitoma cutâneo primário, embora possa

ocorrer de forma independente, e acomete principalmente órgãos como baço, fígado, linfonodos ou medula óssea.

Com aparência clínica extremamente variada, os mastocitomas cutâneos apresentam duas apresentações, os dérmicos e

os do tecido subcutâneo, sendo possível diferenciar as duas apresentações apenas com o auxílio da análise histopatológica.

Os mastocitomas cutâneos podem se manifestar de maneira agressiva como nódulos, massas ou placas eritematosas,

com grandes dimensões, firmes, ulceradas, aderidas e infiltrativas, com múltiplos nódulos a lesões com características

benignas como nódulos únicos, pequenos, macios, bem delimitados, não aderidos, não ulcerados.

O mastocitoma é um tumor que em 50% dos casos está acompanhado por sinais clínicos decorrentes da degranulação de

mastócitos e liberação de histamina, heparina, fator quimiotático para eosinófilos e enzimas proteolóticas. Esses eventos

podem resultar em ulcerações gastroduodenais, descritas em 35 a 83% dos pacientes com mastocitoma. Essa complicação

ocorre em virtude do aumento dos níveis sanguíneos de histamina, o que estimula os receptores H2 das células parietais

levando a uma produção excessiva de ácido gástrico e aumento da motilidade gástrica. A histamina também está associada

a liberação de fibrolisina e danos ao endotélio vascular de arteríolas e vênulas da parede gástrica, o que pode ocasionar

trombose intravascular e necrose isquêmica da mucosa. A presença de ulcerações no trato grastrintestinal está associada a

sinais clínicos como hematêmese, anorexia, hematoquesia, melena, anemia, dor abdominal, podendo até mesmo ocorrer

perfurações intestinais e peritonite.

Retardos na cicatrização tecidual também estão relacionados com a presença de mastocitomas, visto que a liberação de

enzimas proteolíticas e animas vasoativas pelo mastócito neoplásico pode acarretar supressão do fator fibroblástico e

consequente redução da fibroplasia. É comum, também, ocorrer deiscência de sutura em razão da liberação local de

histamina (Figura 50.2).

Outros sinais associados ao mastocitoma são glomerulonefrites, aumento do tempo de coagulação — relatado em 30%

dos casos em decorrência da liberação de heparina — e até mesmo choque anafilático, em casos de liberação maciça de

histamina pelo mastócito neoplásico.

Diagnóstico

Histopatologia do mastocitoma

O diagnóstico, geralmente, é estabelecido por meio de exames cito e histopatológico, associados aos sinais clínicos.

Atualmen­te, a graduação histopatológica é considerada o fator prognós­tico mais importante para o mastocitoma canino,

além de for­necer informações pertinentes ao estadiamento e terapêutica.

■

A classificação proposta por Patnaik et al.

2 vem sendo, há anos, utilizada por médicos­veterinários na determinação do

diagnóstico e do prognóstico do paciente. Esta classificação divide os mastocitomas em três graus, de acordo com a

diferencia­ção tumoral.

Os tumores classificados como grau I são compostos por mastócitos bem diferenciados, dispostos em fileiras com

núcleos arredondados, pequenas granulações intracitoplasmáticas, confinados à derme com mínima reação estromal ou

necrose. Não se observam células binucleadas, e figuras de mitose raramente são visualizadas. Os mastocitomas grau II

apresentam moderado pleomorfismo, núcleos arredondados e/ou pleomórficos com granulações intracitoplasmáticas de

tamanhos variados, estendem­se para a derme profunda, subcutâneo e até mesmo planos profundos. Pode­se observar até

duas figuras de mitose por campo de grande aumento, além de áreas de edema, necrose e hialinização do colágeno. Já os

mastocitomas grau III são tumores altamente celulares, com acentuado pleomorfismo, núcleos vesiculares, arredondados e

pleomórficos, contendo diversos nucléolos proeminentes. Pode­se visualizar de 3 a 6 figuras de mitose por campo de

grande aumento, áreas de hemorragia, necrose, edema e hialinização do colágeno.

Figura 50.2 A e B. Deiscência de sutura após 7 dias da excisão do mastocitoma cutâneo em cão.

Segundo esses autores, 94% dos cães com mastocitomas grau I apresentam tempo de sobrevida superior a 1.500 dias.

Esse mesmo tempo de sobrevida é observado em apenas 56% dos cães com mastocitoma grau II e 7% dos cães com

mastocitoma grau III.

Entretanto, essa classificação tem gerado algumas discussões. A primeira delas é a variação entre patologistas na

graduação do mesmo tumor, visto que esta classificação baseia­se em critérios subjetivos. A segunda é a alta ocorrência de

MCT grau II, dificultando dessa forma a determinação do prognóstico do paciente.

Por essa razão, recentemente, Kiupel et al.

3 propuseram uma nova classificação que divide os tumores em dois graus:

alto e baixo. Segundo essa proposta, tumores que contemplem uma das seguintes características: pelo menos sete figuras

de mitose contadas em 10 campos de grande aumento (cga), pelo menos três células multinucleadas (três ou mais núcleos)

em dez cga, pelo menos três núcleos bizarros (núcleos acentuadamente pleomórficos) em 10 cga e cariomegalia (diâmetro

nuclear de pelo menos 10% das células neoplásicas) são classificados como mastocitomas de alto grau de malignidade. Os

tumores que não apresentam essas características são, então, classificados como de baixo grau de malignidade.

Essa proposta também está relacionada com o tempo de sobrevida médio dos pacientes, visto que cães com

mastocitomas de alto grau apresentaram tempo de sobrevida médio inferior a 4 meses, enquanto pacientes com tumores

classificados como baixo grau apresentaram tempo de sobrevida superior a 24 meses.

Durante a análise histopatológica, é possível que o patologista visualize características dos diferentes sistemas de

gradação em uma mesma neoplasia. Nesse caso, recomenda­se que sejam consideradas as características predominantes,

isto é, as que melhor representem uma e tão somente uma graduação, ou seja, se grau I, II ou III. Entretanto, quando

aparecerem as características do grau III, principalmente a célula multinucleada, mesmo que em discreta quantidade, deve

prevalecer essa gradação, não se esquecendo de deixar o clínico ciente dessas nuanças, pois isso auxiliará na conduta

terapêutica e no prognóstico do paciente.

O índice mitótico (IM), representado pela contagem do número de figuras de mitose em 10 cga, determinado durante a

avaliação histopatológica, tem sido descrito como um fator prognóstico independente de outras características

histopatológicas, estando fortemente associado ao prognóstico do paciente, visto que tumores com elevado IM estão

associados a piores prognósticos ao paciente.

Além do exame histopatológico, colorações como o giemsa, azul de toluidina, alcian blue­safranina podem ser utilizadas

no auxílio da determinação de diagnósticos diferenciais em casos de tumores de células redondas indiferenciados.

Citologia

As Figuras 50.3 a 50.7 mostram os diferentes graus de malignidade do mastocitoma.

■ Imuno-histoquímica do mastocitoma

A avaliação imuno­histoquímica do receptor tirosinoquinase (Kit) também desempenha um importante papel no diagnóstico

de mastocitomas indiferenciados, visto que esse receptor é mantido pelas células neoplásicas, e sua expressão é infrequente

em outras neoplasias de células redondas, tornando­se uma ferramenta útil na determinação do diagnóstico em casos de

tumores de células redondas indiferenciados.

Figura 50.3 Mastocitoma de alto grau de malignidade da pele de cão. É possível observar alta celularidade, escassez de

grânulos citoplasmáticos (seta curta), mitose atípica (seta longa) ausência de eosinófilos. Em amostra por citopunção,

fixada pelo metanol e corada por giemsa, 400 ×.

Figura 50.4 Mastocitoma de baixo grau de malignidade da pele de cão. É possível notar mastócitos bem diferenciados

(seta amarela), presença de eosinófilos (seta longa) e colágeno (seta curta). Em amostra por citopunção, fixada pelo

metanol e corada por giemsa, 400 ×.

Figura 50.5 Mastocitoma de grau de malignidade intermediário da pele de cão. É possível verificar alta celularidade; os

mastócitos já exibem perda de diferenciação (seta pequena) e presença de colágeno (seta grande). Em amostra por

citopunção, fixada pelo metanol e corada por giemsa, 400 ×.

Figura 50.6 Mastocitoma de alto grau de malignidade da pele de cão. Observar alta celularidade, escassez de grânulos

citoplasmáticos (seta curta), mastócito binucleado (seta longa) e ausência de eosinófilos. Em amostra por citopunção,

fixada pelo metanol e corada por giemsa, 400 ×.

Figura 50.7 Mastocitoma de alto grau de malignidade da pele de cão. É possível observar que a coloração específica

define melhor citoplasma das células, além de colocar em destaque a quantidade e a forma dos núcleos e nucléolos dos

mastócitos (setas). Em amostra por citopunção, fixada pelo álcool absoluto e corada por Papanicolaou, 400 ×.

Além de sua importância para o diagnóstico dessa neoplasia, o receptor Kit desempenha importante papel na

determinação do prognóstico do paciente com mastocitoma, visto que alguns autores descreveram três padrões de

imunomarcação para essa proteína: Kit I (membranoso), Kit II (citoplasmático focal) e Kit III (citoplasmático difuso), e

observaram relação entre os padrões citoplasmáticos e um pior prognóstico ao paciente.

A imuno­histoquímica também é utilizada para a imunomarcação de Ki­67, proteína expressa praticamente durante todo

o ciclo celular, desde o início de G1 à fase de mitose. Apresenta meia­vida curta, sendo degradada em aproximadamente 1 h

após a mitose. Torna­se, então, uma opção bastante interessante na avaliação do índice proliferativo de um tumor e,

consequentemente, na determinação do prognóstico desse paciente. A utilização dessas proteínas como marcadores

prognósticos do paciente com mastocitoma será discutida adiante neste capítulo.

Estadiamento clínico

O estadiamento clínico é de fundamental importância na determinação do prognóstico e da terapêutica do paciente. Diante

do alto potencial dos mastocitomas de desenvolver metástases, todos os pacientes acometidos devem ser submetidos ao

estadiamento clínico com o intuito de se determinar a extensão da doença e o estado geral do paciente.

Visto que o sistema proposto pela Organização Mundial da Saúde (OMS) tem gerado discussões no que tange a

atribuição de um pior prognóstico (estádio III) para pacientes com nódulos múltiplos, em 2008, durante o 1

o Encontro

Mundial de Oncologia Veterinária (ESVONC/VCS), em Copenhagen, foi proposto um novo sistema de estadiamento

clínico para o mastocitoma cutâneo de cães (Tabela 50.1).

Os principais sítios metastáticos do mastocitoma cutâneo são baço, fígado, linfonodos (Figura 50.8) e medula óssea.

Para a realização do estadiamento clínico, além dos exames laboratoriais de rotina, o paciente deve ser submetido a exames

de imagem, como radiografia torácica e ultrassonografia abdominal, além de punções biopsia aspirativas (PBA) de

linfonodos e medula óssea. Contudo, recentemente foi demonstrada a baixa sensibilidade do exame ultrassonográfico na

detecção de metástases em baço (43%) e fígado (0%), sugerindo a necessidade da realização da PBA e posterior análise

citológica e/ou histopatológica de órgãos­alvo de metástases em todos os casos de mastocitoma.

Fatores prognósticos

Em muitos casos, a determinação do prognóstico do paciente com mastocitoma é bastante complicada, em virtude de seu

comportamento biológico, progressão e apresentação clínica serem extremamente variados. Fazendo com que, na grande

maioria dos casos, seja necessária a associação de diversos parâmetros para a determinação do prognóstico do paciente.

Além da determinação do grau histopatológico e do estadiamento clínico, nos últimos anos outras características

sabidamente associadas ao prognóstico vêm sendo utilizadas, como tamanho, ocorrência de recidivas, presença de sinais

sistêmicos, localização, velocidade de crescimento tumoral, predisposição racial, índice mitótico, marcador de proliferação

Ki­67 e AgNOR e padrão de marcação de Kit.

Tabela 50.1 Estadiamento clínico para o mastocitoma cutâneo canino.

Estádio Tumor Linfonodo regional Metástase

I Único, < 3cm,bem circunscrito – –

II +1 nódulo, < 3cm, com distânciainterlesional > 10cm,bem

circunscrito

– –

III 1ou +, > 3cm, com distânciainterlesional < 10cm, mal

circunscritoouulcerado

– –

IV Qualquer tipolesional + –

V Qualquer tipolesional – ou + +

Figura 50.8 A e B. Acometimento de linfonodo inguinal em cão. Massa primária incompletamente excisada em escroto.

Alguns autores têm relacionado a presença de tumores maiores que 3 cm e a ocorrência de ulcerações tumorais ao

prognóstico do paciente, visto que tais fatores foram relacionados com uma maior ocorrência de recidivas e metástases.

Recidivas locais tendem a agravar o prognóstico da doença, assim como a presença de sinais sistêmicos que, quando

associados ao tumor, sugerem, em grande parte dos casos, uma forma tumoral mais agressiva.

No que tange à localização anatômica dos mastocitomas, essa característica ainda gera algumas discussões, visto que

alguns autores defendem a associação deste parâmetro ao prognóstico, enquanto outros discordam. Contudo, localizações

como cavidade oral, cabeça e pescoço, leito ungueal ou regiões inguinal, prepucial e perineal são consideradas mais

predispostas à ocorrência de recidivas ou metástases quando comparadas às demais localizações.

É descrito em literatura que tumores indiferenciados, normalmente, apresentam rápida velocidade de crescimento, o que

confere um pior prognóstico ao paciente. E associações significativas entre essa característica e o menor tempo de

sobrevida dos pacientes já foram relatadas em mastocitomas cutâneos de cães.

Com relação à predisposição racial, alguns autores já relataram que cães da raça Boxer tendem a desenvolver tumores

mais diferenciados e consequentemente menos agressivos quando comparados a mastocitomas que acometem cães das

raças Sharpei e Labrador Retriever.

Entre os marcadores proliferativos associados ao prognóstico do mastocitoma, pode­se citar o IM, o Ki­67 e o AgNOR.

No que diz respeito ao IM, alguns autores já apontaram associação significativa entre o menor tempo de sobrevida médio

■

de pacientes com mastocitoma cutâneo e contagens de figuras de mitose superior a 5, visto que tais pacientes apresentaram

média de sobrevida de 2 meses, enquanto pacientes com IM inferior ou igual a 5 apresentaram tempo médio de sobrevida

superior a 70 meses.

O Ki­67 também está significativamente associado ao prognóstico do paciente, e já foi demonstrado que tumores com

contagens de Ki­67 superior a 23 estão associados a aumentos da mortalidade do paciente, recidivas e metástases. A

contagem das regiões organizadoras nucleolares argirofílicas (AgNOR) também representa valor prognóstico nos

mastocitomas caninos, visto que, aproximadamente, 75% dos pacientes cujos tumores apresentam altas contagem de

AgNOR vieram a óbito em decorrência do tumor em até 4 meses após a intervenção cirúrgica. Essa avaliação está

fortemente relacionada com a graduação histopatológica do tumor, conferindo uma maior objetividade à classificação

proposta por Patnaik etal.

1

. Contudo, a dificuldade na padronização e na interpretação dessa técnica pode inviabilizar sua

realização na rotina clínica.

Como citado anteriormente, os padrões citoplasmáticos de Kit (Kit II e III) foram associados a aumentos na ocorrência

de recidivas locais e a um menor tempo de sobrevida dos pacientes, além de já ter sido observada correlação significativa

entre as graduações histopatológicas II e III segundo Patnaik et al.

1 e alto grau segundo Kiupel et al.

2 e o padrão

citoplasmático difuso de Kit (III), conferindo, dessa forma, um potencial prognóstico para essa proteína em mastocitomas

cutâneos de cães.

A presença de mutações no éxon 11 do proto­oncogene c­KIT, detectada por intermédio do exame de reação em cadeia da

polimerase (PCR), é responsável pela fosforilação constitutiva desse receptor, tornando­o ativo, o que culminará com o

crescimento descontrolado de mastócitos neoplásicos. A ocorrência da mutação está intimamente ligada ao grau de

diferenciação tumoral e está associada a tumores indiferenciados, o que confere um pior prognóstico ao paciente. Também

já foi demonstrada correlação significativa entre a presença de mutações no proto­oncogene c­KIT e as imunomarcações

citoplasmáticas do receptor Kit, que também estão relacionadas com um pior prognóstico. Contudo, a positividade para a

mutação pode orientar escolhas terapêuticas, demonstrando a importância da realização desse exame, uma vez que seu

resultado apresenta valor prognóstico e preditivo para o mastocitoma cutâneo de cães. A utilização dos inibidores do

receptor tirosinoquinase no tratamento do mastocitoma será discutida adiante neste capítulo.

Tratamento

O tratamento para o mastocitoma pode ser realizado utilizando uma técnica isolada, ou mesmo a associação de algumas

abordagens terapêuticas. As opções disponíveis incluem a excisão cirúrgica, a quimioterapia antineoplásica, a

eletroquimioterapia, os inibidores dos receptores tirosinoquinase e a radioterapia.

A escolha da abordagem terapêutica depende, em grande parte, dos fatores prognósticos, tendo como principal ponto de

apoio os achados histopatológicos e imuno­histoquímicos e o estadiamento clínico.

Cirurgia

A exérese cirúrgica ampla é indicada para todos os mastocitomas. Embora esses tumores se apresentem como massas

macroscopicamente delimitadas, microscopicamente a maioria estende­se além das bordas palpáveis. Portanto, a ressecção

deve respeitar, sempre que possível, as margens de segurança considerando 3 cm nas laterais e pelo menos um plano

profundo não comprometido, permitindo assim a remoção do tumor em bloco (Figura 50.9).

Quando o tumor está localizado na face ou na extremidade de membros (Figura 50.10), essa margem de segurança pode

não ser alcançada. No caso de acometimento de membros, uma boa opção seria a amputação radical do membro envolvido.

Comumente, os tumores podem ser observados em região de bolsa escrotal e prepúcio (Figura 50.11). Quando presente em

bolsa escrotal, é recomendada a realização de ablação da bolsa escrotal associada à orquiectomia; em caso de acometimento

de região prepucial, é indicada a penectomia associada à uretrostomia. A manipulação excessiva da neoplasia deve ser

evitada, pois esse processo pode desencadear a degranulação dos mastócitos e, com isso, efeitos adversos sistêmicos no

paciente. Além da exérese da massa, é de suma importância realizar a remoção dos linfonodos sentinelas, a qual deve ser

feita, segundo alguns autores, antes da remoção da massa ou após, desde que seja substituído todo material e campos

cirúrgicos, com o intuito de evitar possíveis contaminações da região com células neoplásicas.

Figura 50.9 A a D. Exérese de mastocitoma em bloco de região umeral de cão.

Figura 50.10 Mastocitoma grau III localizado em porção distal de dígito de cão.

■

Figura 50.11 A e B. Mastocitomas grau III em cão, localizados em região inguinal e prepucial. B. É possível notar

comprometimento da circulação linfática, edema de membro pélvico direito.

Todo tecido excisado deve ser submetido à análise histopatológica. É imperativo o exame cuidadoso das margens do

tecido excisado. As margens lateral e profunda devem ser identificadas para que o patologista possa detectar, de forma

precisa, qualquer área de excisão incompleta. No entanto, margens livres do tumor ao exame histopatológico não descartam

a possibilidade de recorrência da neoplasia, principalmente no que se refere aos mastocitomas de graus II, III e alto grau.

Quimioterapia antineoplásica

A quimioterapia é indicada após a excisão de mastocitomas grau III e alto grau e de mastocitomas metastáticos, bem como

para o tratamento de tumores irressecáveis, ou na presença de células remanescentes de tumores grau I, grau II e baixo

grau. Indica­se também para o tratamento de mastocitomas sistêmicos e para promover a citorredução de massas tumorais,

possibilitando, assim, a posterior excisão cirúrgica.

Em geral, a quimioterapia para mastocitomas macroscópicos não tem apresentado resultados satisfatórios, e as respostas

a longo prazo não têm sido demonstradas em experimentos controlados. Inúmeros estudos têm avaliado a taxa de resposta

dos mastocitomas a vários quimioterápicos em diferentes protocolos. Respostas parciais em até 78% dos cães com

mastocitoma têm sido relatadas, sugerindo que protocolos com associação de fármacos possam ser mais efetivos

comparados ao uso de um único agente.

Muitos estudos utilizam a vimblastina – alcaloide vegetal que inibe a polimerização de microtúbulos e,

consequentemente, impede a metáfase e mitose celular –, associada à prednisona, hormônio que atua em receptores

específicos e em células sensíveis, causando a cisão do DNA e inibindo a divisão celular (Tabela 50.2).

A prednisona não é mielossupressiva, contudo pacientes tratados com este fármaco podem desenvolver

hiperadrenocorticismo iatrogênico. Já a toxicidade da vimblastina, em cães, está relacionada com a dose e é representada

por alterações hematológicas, caracterizadas principalmente pela neutropenia com nadir em torno de 7 dias, além de

alterações gastrintestinais, neurológicas, dermatológicas e outras. Alguns estudos têm sugerido o aumento escalonado da

dose da vimblastina para 2,33, 2,67 e 3 mg/m

2 semanalmente, visando a aumentar a eficácia desse quimioterápico no

tratamento de mastocitomas caninos.

A eficácia da associação da vimblastina com a prednisona foi avaliada em cães com mastocitoma grau III após a

ressecção cirúrgica. Observou­se, então, que cães sem metástases em linfonodos obtiveram tempo de sobrevida médio de

800 dias, enquanto pacientes que apresentavam comprometimento linfonodal, tiveram tempo de sobrevida médio de 481

dias após o diagnóstico. O benefício da utilização desse protocolo como terapia adjuvante em pacientes com mastocitoma

grau III já havia sido descrito anteriormente.

Outra combinação de fármacos também bastante utilizada é a vimblastina associada à prednisona e à ciclofosfamida

(Tabela 50.3). A ciclofosfamida, um agente alquilante, atua inibindo a síntese e a divisão do DNA, sendo um fármaco

antineoplásico ciclocelular inespecífico. Porém, esse quimioterápico pode causar efeitos colaterais hematológicos,

gastrintestinais, dermatológicos urológicos, caracterizados principalmente pela cistite hemorrágica estéril, entre outros.

Tabela 50.2 Protocolo quimioterápico de associação da vimblastina com a prednisona para o tratamento de

mastocitomas em cães.

Semana Vimblastina2mg/m

2

, IV Prednisona, VO

1

a

X 1 mg/kg

2

a

X 1 mg/kg

3

a

X 0,5 mg/kg

4

a

X

6

a

X

8

a

X

10

a

X

12

a

X

IV = viaintravenosa; VO = viaoral.

Tabela 50.3 Protocolo quimioterápico de associação da vimblastina com a prednisona e com a ciclofosfamida para o

tratamento de mastocitomas em cães.

Dia Vimblastina2mg/m

2

, IV Prednisona1mg/kg, VO(1 vez ao

dia)

Ciclofosfamida50mg/m

2

, VO(1 vez

ao dia)

1

o

X X

2

o

ao11

o

X

8

o

ao11

o