TRIPASS XR تري باس

 

como fatores de crescimento. Algumas proteínas que induzem EMT incluem o fator de transformação de crescimento Beta

(TGF­β), o fator de dispersão/fator de crescimento de hepatócito (SF/HGF), o fator de crescimento de fibroblasto (FGF),

os membros da família do fator de crescimento epitelial (EGF) e o fator de crescimento insulina­like 1 e 2 (IGF­1 e ­2).

O TGF­β está envolvido em diversos processos fisiológicos e é responsável por regular a diferenciação e a proliferação

celular, inibindo a progressão do ciclo da célula epitelial, promovendo a apoptose e a migração celular, que, em conjunto,

contribuem significativamente para a função supressora dos carcinomas durante o início da progressão. Atualmente,

acredita­se que o TGF­β tem exercido duplo papel na progressão e metástase do câncer, sendo considerado um importante

supressor de proliferação em células epiteliais cancerosas nos primeiros estágios da carcinogênese, mas induzindo

metástases em estágios avançados, por meio da indução da motilidade e da invasão celular. Assim, o TGF­β é,

simultaneamente, um importante supressor da proliferação de células epiteliais e um regulador positivo da progressão

tumoral e das metástases. Células que adquirem um fenótipo mesenquimal não respondem aos efeitos supressores de TGFβ.

Além disso, membros da família TGF­β desempenham papéis importantes na iniciação da EMT em uma variedade de

sistemas biológicos e situações fisiopatológicas, por meio da ativação das principais vias de sinalização e de reguladores de

transcrição. Esses diversos estímulos desencadeiam uma infinidade de vias de transdução de sinal que convergem em

vários indutores de EMT, incluindo Snail, Slug, Zeb1, Zeb2 e Twist, muitos dos quais frequentemente superexpressos

principalmente em tumores mamários.

Figura 2.14 No carcinoma invasivo, ocorre a perda da polaridade de células epiteliais. A composição da membrana basal

também muda, alterando as interações entre célula e matriz extracelular. As células se desprendem do tumor primário e,

por meio da corrente sanguínea, migram para órgãos distantes. Ao se adaptarem ao novo microambiente, as células

metastáticas passam pelo processo da transição mesenquimal­epitelial (EMT) e, portanto, revertem seu fenótipo

mesenquimal novamente para o fenótipo epitelial. Adaptada de Kalluri e Weinberg, 2009.

13

Em modelo de neoplasia mamária, a inibição do Twist mostrou não ter efeito no crescimento do tumor primário, no

entanto reduziu potencialmente o número de lesões metastáticas no pulmão.

Transição epitélio-mesenquimal e células-tronco tumorais

A EMT também contribui com a suscetibilidade de invasão, por conferir propriedades de células­tronco às células

tumorais. Cada vez mais é aceito que o processo de EMT pode conferir às células tumorais capacidade de migração e

invasão, associadas ao perfil metastático. Além disso, nos últimos anos, tem sido demonstrado que nem todas as células

tumorais no interior da massa tumoral apresentam o mesmo potencial de iniciação tumoral. Sugere­se que uma pequena

subpopulação de células, denominadas células­tronco tumorais (CCT), apresenta características de autorrenovação, e estas

células são capazes de iniciar e manter o crescimento do tumor primário e de metástases.

Estudos recentes têm estabelecido uma associação entre o mecanismo de EMT e as propriedades características de

células­tronco tumorais. Em neoplasias mamárias, por exemplo, além de conferir potencial migratório e invasivo, a

indução de EMT em células epiteliais mamárias melhora significativamente sua autorrenovação e a capacidade de iniciação

do tumor, induzindo a expressão de marcadores de células­tronco tumorais.

Mais recentemente, a presença de subpopulações de CTT em tumores de pulmão, próstata, cérebro, cólon e em linhagens

de células malignas provenientes de diferentes origens foi identificada por proteínas de superfícies específicas. O CD133 é

considerado um marcador importante para a identificação e o isolamento de CTT, presentes em uma variedade de tumores.

Células tumorais, caracterizadas como CTT, têm a capacidade de iniciar o tumor. Células CD133

+ estão presentes em

câncer de cérebro humano e, principalmente, em gliomas caninos.

Outro biomarcador de CTT é o Oct4, um fator de transcrição também conhecido como POU5F1, que é um dos

responsáveis pela autorrenovação e manutenção da pluripotência das células­tronco embrionárias. O gene OCT4 é expresso

em células­tronco embrionárias, células germinativas e células­tronco adultas. Estudos recentes demonstraram que a

proteína Oct4 está presente principalmente nas CTT de osteossarcoma canino.

O CD44 é outro importante biomarcador que caracteriza CTT na mama, no cólon, na próstata, na cabeça e no pescoço,

em tumores do pâncreas, no melanoma e na leucemia. Interessantemente, as células­tronco de neoplasia mamária

superexpressam a molécula de adesão CD44 e apresentam baixa ou nenhuma expressão da molécula de adesão CD24.

Estudos demonstram que células (CD44

+

/CD24

–low

) apresentam características tumorigênicas e metastáticas em tumores de

mama. Além disso, em tumores humanos e caninos, um elevado nível de atividade do aldeído desidrogenase (ALDH) é

uma característica comum de células cancerosas estaminais em tumores e em células­tronco somáticas normais. Muitos

estudos associam a expressão de ALDH

+ CD44

+

/CD24

–/low

com um fenótipo de células­tronco tumorais de mama.

Heterogeneidade intratumoral

A pequena população de CTT se divide de forma assimétrica, dando origem a uma célula semelhante a ela própria

(autorrenovação) e a outra diferenciada, o que, ao longo das divisões sucessivas, dá origem a células em diferentes estados

de diferenciação (Figura 2.15). Desse modo, os tumores apresentam células em diferentes estágios de proliferação e

diferenciação, o que contribui para a heterogeneidade intratumoral.

A heterogeneidade intratumoral é caracterizada por subpopulações de células tumorais geneticamente distintas, que estão

organizadas em diferentes locais subanatômicos dentro do tumor. Cada subpopulação apresenta um perfil gênico e proteico

distinto, diferindo, portanto, quanto à agressividade e à sensibilidade ao tratamento.

O princípio da heterogeneidade tumoral é importante em Oncologia, já que muitas vezes considera­se um tumor

homogêneo, quando, na realidade, constituído por vários tipos de células com características e comportamentos distintos.

Fatores intrínsecos e extrínsecos podem contribuir com a heterogeneidade intratumoral, os quais incluem mutações em

genes específicos, alterações cromossômicas, expressão de proteínas específicas, metabolismo energético, estímulos

citotóxicos, perfusão sanguínea,oxigenação, bioquímica das membranas, entre outros.

Dependendo do grau de heterogeneidade, ou seja, do tipo e da quantidade de subpopulações celulares, o tumor poderá

apresentar comportamentos variados ao longo de toda a sua massa, influenciando na progressão tumoral e na resposta à

terapia.

A heterogeneidade tumoral constitui um obstáculo a uma terapia simples, já que um tratamento que tem como alvo

terapêutico uma população celular com determinadas características pode não ser eficaz na eliminação de populações

celulares neoplásicas com propriedades distintas e, desse modo, falhar na erradicação do tumor. Por isso, é necessário

desenvolver novas abordagens terapêuticas, incluindo terapias combinadas, eliminando as células tumorais com fenótipos

distintos e, consequentemente, a massa tumoral em sua totalidade.

Figura 2.15 As células­tronco tumorais (CTT) geram um tumor com base em suas propriedades de autorrenovação e alto

potencial proliferativo. Adaptada de Dick, 2009.

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Introdução

Os processos vitais que incluem desde as reações de síntese até contração muscular, condução do impulso nervoso e

transporte ativo de membrana compartilham a energia gerada no acoplamento das reações. A energia total de um sistema

permanece constante, entretanto pode­se transferir energia de uma parte do sistema para outra ou pode­se transformá­la em

outra forma de energia. Os termos exergônico e endergônico são utilizados para indicar que um processo é acompanhado

por perda ou ganho de energia, respectivamente, em qualquer forma, não necessariamente como calor.

Os sistemas biológicos são essencialmente isotérmicos e usam seu potencial químico para impulsionar os processos

vitais. Para que se possa entender a importância da nutrição no metabolismo normal, é essencial entender como um animal

obtém, por meio de seus alimentos, o combustível necessário para absorção dessa energia. As reações metabólicas

raramente ocorrem de forma isolada; elas são, em geral, organizadas em sequências de múltiplos passos, denominadas vias.

Em uma via, o produto de uma reação serve como substrato para a reação subsequente. Diferentes vias também podem

formar intersecções, estabelecendo uma rede integrada de reações químicas com propósitos definidos. Essas redes de

reações são coletivamente denominadas metabolismo, que é caracterizado pela soma de todas as modificações químicas que

ocorrem nas células, nos tecidos e no organismo como um todo.

Ao se estudar o metabolismo, examinam­se suas vias e seus componentes. Cada via é composta de sequências

multienzimáticas, e cada enzima, por sua vez, pode apresentar importantes características catalíticas ou regulatórias. Além

disso, as vias metabólicas para produção de energia (vias catabólicas) ou a síntese de produtos finais (vias anabólicas) são

reguladas de acordo com as necessidades da célula. Para manter os processos necessários para a vida, todos os organismos

devem obter suprimentos de energia livre. Os organismos autotróficos utilizam processos exergônicos simples. Por sua

vez, os organismos heterotróficos obtêm a energia livre ao acoplarem seu metabolismo à clivagem de moléculas orgânicas

complexas do ambiente.

Entre os processos metabólicos que ocorrem em uma célula, será enfatizada a respiração celular, que tem importância no

metabolismo da célula tumoral e é responsável pela produção de energia. A glicose é a principal fonte de energia para essas

células e sua quebra (glicólise) pode ocorrer de forma aeróbica (na presença de oxigênio) ou anaeróbica (na ausência de

oxigênio), fornecendo um saldo diferente de energia para a célula. Já no século 19, Louis Pasteur, durante seus estudos

sobre a fermentação da glicose por leveduras, descobriu que tanto a velocidade quanto a quantidade total de glicose

consumida são muitas vezes maiores em condições anaeróbicas do que aeróbicas.

A glicólise ocorre no citoplasma das células a partir da oxidação completa da molécula de glicose a CO2, produzindo

piruvato (ou ácido pirúvico), que, na presença de oxigênio, entra na mitocôndria e é utilizado no ciclo do ácido cítrico para

produção de 36 moles de adenosina trifosfato, nossa moeda corrente, ATP. Diferentemente da forma aeróbica, o rendimento

da glicólise em condições anaeróbicas gera apenas duas moléculas de ATP, levando à conversão do piruvato em lactato.

Portanto, para produzir a mesma quantidade de ATP, é necessário consumir aproximadamente 15 vezes mais glicose em

condições anaeróbicas do que aeróbicas (Figura 3.1).

Em outras palavras, a via glicolítica é utilizada em todos os tecidos para a quebra da glicose, com o objetivo de fornecer

energia, na forma de ATP e intermediários, para outras vias metabólicas. Em todos os organismos, o ATP desempenha um

papel fundamental na transferência de energia livre dos processos exergônicos para os processos endergônicos.

Metabolismo do câncer

Uma das principais características que diferenciam tecidos normais dos tumorais é o comportamento metabólico, sobretudo

em relação ao metabolismo da glicose. O metabolismo celular do câncer foi descrito pela primeira vez na década de 1920

pelo bioquímico Otto Warburg. Ele observou que, diferentemente das células normais, as células tumorais podem converter

glicose em lactato, mesmo na presença de oxigênio.

Figura 3.1 Esquema simplificado da respiração celular. A molécula de glicose é quebrada no citoplasma da célula, gerando

ácido pirúvico. Por meio do processo aeróbico, a respiração ocorre em três fases: a glicólise (no citoplasma); o ciclo do

ácido cítrico (na matriz mitocondrial); e a cadeia respiratória (nas cristas mitocondriais), produzindo 36 ATP. Na ausência de

oxigênio, as células utilizam a respiração anaeróbica pela conversão do ácido pirúvico em lactato, produzindo duas

moléculas de 2 ATP.

Essa importante diferença metabólica foi denominada “efeito Warburg” (Figura 3.2), e desde então foi reconhecida como

uma importante característica no processo neoplásico. Seguindo esta teoria, as células tumorais priorizam a respiração

anaeróbica em seu metabolismo, enquanto a maioria das células normais utiliza a respiração aeróbica para gerar energia a

partir da glicose e só produz lactato em condições anaeróbicas.

Mas por que as células tumorais, que precisam de uma grande quantidade de energia, preferem realizar a respiração

anaeróbica, que produz apenas 2 ATP, em vez da aeróbica, que permite a produção de 36 ATP?

Muitas hipóteses foram levantadas para justificar a preferência das células tumorais pela glicólise anaeróbica.

Inicialmente, o próprio Warburg sugeriu que as células tumorais apresentam um defeito na mitocôndria que impossibilitaria

ou dificultaria a respiração aeróbica e tornaria as células dependentes do metabolismo anaeróbico. No entanto,

posteriormente, foi demonstrado que a função mitocondrial está intacta na maioria das células tumorais. Hoje, acredita­se

que essas células preferem realizar a respiração anaeróbica porque o processo traz diversas vantagens que resultam no

crescimento do tumor.

■

■

Figura 3.2 Esquema representativo do efeito de Warburg. Tecido normal produz lactato em grandes quantidades somente

na ausência de oxigênio (O2

). Em contraste, células tumorais tendem a metabolizar a glicose em lactato mesmo na

presença de oxigênio (glicólise anaeróbica). CAC = ciclo de ácido cítrico.

Após a glicólise anaeróbica, os animais com neoplasia convertem parte do lactato em glicose novamente, para a obtenção

de mais energia com gasto enérgico de seis fosfatos. O resultado final é o tumor ganhar energia e o paciente perder, o que

gera perda acelerada da massa corpórea, denominada caquexia. A caquexia é resultado de profundas alterações no

metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídios que desencadeiam sérias debilidades e até mesmo a morte. Essas

alterações metabólicas podem persistir nos pacientes com remissão do tumor e recuperação clínica. As consequências da

caquexia são: resposta e toxicidade aumentadas à radiação, à cirurgia, à quimioterapia e aos fármacos ou procedimentos

auxiliares. Assim, é fundamental o conhecimento desse processo metabólico para escolher estratégias terapêuticas

eficientes.

Alterações no metabolismo celular permitem a sobrevivência em condições adversas

Durante o crescimento de tumores sólidos, ocorre a formação de novos vasos sanguíneos (angiogênese), visando ao

fornecimento de oxigênio e nutrientes para dar suporte ao metabolismo das células tumorais. Quando a angiogênese é

insuficiente, essas células precisam sobreviver em hipoxia (ambientes com baixa disponibilidade de oxigênio). Essas

condições adversas levariam à morte celular, mas, curiosamente, as células tumorais são capazes de se adaptar a ambientes

desfavoráveis, gerando, por exemplo, aumento do metabolismo celular e captação de glicose a seu favor. Fisiologicamente,

a angiogênese é em geral regulada por fatores pró e antiangiogênicos, mas, no tecido tumoral, ocorrem aumento dos fatores

pró­angiogênicos e diminuição dos antiangiogênicos, o que resulta na ativação do “interruptor angiogênico” (angiogenic

switch).

Em condições de hipoxia, ocorre aumento dos níveis do fator de transcrição induzido por hipoxia, denominado HIF­1α,

que é mantido em baixos níveis em condições normais de oxigênio nos tecidos. Por sua vez, o HIF­1α induz o aumento da

expressão de genes que promovem a sobrevivência celular, como proteínas angiogênicas que ativam a formação de novos

vasos sanguíneos, melhorando o fornecimento de nutrientes e oxigênio para o tumor.

O HIF­1α também induz o aumento da expressão de genes responsáveis pela captação de glicose, como os

transportadores de glicose, além de proteínas envolvidas na glicólise anaeróbica. É importante destacar que os genes

relacionados com o metabolismo são os mais expressos por células tumorais e denunciam a relação com a agressividade do

tumor. Além disso, a superexpressão do HIF­1α já foi descrita em muitos tipos de câncer, e este é considerado um

marcador de prognóstico desfavorável na espécie humana e também na canina.

Em resumo, a baixa disponibilidade de oxigênio e nutrientes no microambiente tumoral pode levar ao aumento da

captação de glicose, bem como de proteínas que promovem a glicólise na busca da sobrevivência e no crescimento do

tumor.

Respiração anaeróbica promove alterações vantajosas no microambiente tumoral

Como descrito anteriormente, o produto final da glicólise anaeróbica é o lactato e os íons de hidrogênio. Assim, o acúmulo

dessas moléculas no meio intracelular acidificaria de forma acumulativa o pH, resultando em morte celular. No entanto, a

célula tumoral consegue eliminar o lactato produzido, recuperando seu pH. O microambiente ácido resultante conferirá

vantagens ao tumor, pois muitos fármacos utilizados como tratamento quimioterápico tendem a se acumular no meio ácido,

ficando concentrados fora da célula (Figura 3.3).

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