Nome comercial Classe Alvos Indicações

Imatinibe Pequenas moléculas BCR-ABl, Kit,PDGFR lMC, GIST

Trastuzumabe Anticorpo monoclonal HER2(erbb2) Câncerde mama

Ge㏻�tinibe/Erlotinibe Pequenas moléculas EGFR Câncerdepulmão

Cetuximabe Anticorpo monoclonal EGFR Câncer colorretal

Bevacizumabe Anticorpo monoclonal VEGFR2 Câncer colorretal

Sorafenibe Pequenas moléculas Kit,FLT3, VEGFR2e3,PDGFR Carcinomadecélulas renais

Sunitinibe Pequenas moléculas Kit,FLT3, VEGFR1a3,PDGFR,CSF-1R,

RET

Câncer colorretal, GIST

Dasatinibe Pequenas moléculas BCR-ABl,Src, Kit,EPHA2,PDGFR lMC, llA

Nilotinibe Pequenas moléculas BCR-ABl, Kit,PDGFR lMC

lapatinibe Pequenas moléculas EGFR, HER2 Câncerde mama

Panitumumab Anticorpo monoclonal EGFR Câncer colorretal

Em outro estudo com cães com mastocitoma e envolvimento de medula óssea, dos três cães tratados com imatinibe na

dosagem de 4,4 mg/kg, 1 vez/dia, todos tiveram remissão completa, sendo que dois cães sobreviveram 4 a 5 meses, e o

terceiro ainda estava vivo com 75 dias. Não houve também nenhuma hepatotoxicidade associada à utilização do imatinibe

nesses três cães.

Embora o imatinibe possa causar hepatotoxicidade em cães, ele aparenta ser bem tolerado em gatos. Em um estudo

clínico fase I, o qual avaliou a toxicidade em nove gatos com diversos tipos de tumores, foram utilizadas e avaliadas

dosagens de 10 a 15 mg/kg/dia. A utilização do fármaco demonstrou ser bem tolerada sem evidências de alterações

hematológicas, porém apresentou uma leve toxicidade gastrintestinal em alguns pacientes.

Fosfato de toceranib (SU11654)

O fosfato de toceranib (Palladiac® – Pfizerc®) é semelhante à outra molécula disponível no mercado para uso em

humanos, o Sunitinibe (Sutentc® – Pfizerc®), em sua atividade contra os membros da família das tirosinoquinase

(VEGFR1/2, PDGFRα/ß e Kit); ambos foram desenvolvidos como agentes antiangiogênicos em virtude de suas inibições

tanto para o VEGFR como para PDGFR, possuindo tanto ação antitumoral direta como atividade antiangiogênica. O

toceranib é o primeiro medicamento antineoplásico aprovado pela FDA nos EUA para uso veterinário. A primeira avaliação

da toceranib em cães foi um ensaio clínico de fase I em 57 cães com uma variedade de neoplasias. Nesse estudo, 16 cães

demonstraram respostas objetivas que consistem em seis respostas completas (RC) e 10 respostas parciais (RP) com

doença estável (DE) ocorrendo em 15 cães para uma atividade biológica global de 54%. Os tumores que responderam

incluem sarcomas, carcinomas, melanomas, mieloma e os mastocitomas. A maior taxa de resposta à terapia foi observada

em mastocitomas, com 10 entre 11 cães que tinham mutações no Kit. A dose máxima tolerada foi estabelecida em 3,25

mg/kg em dias alternados (EDA). Os principais eventos adversos e colaterais observados foram principalmente

gastrintestinal (GI), como perda de apetite, diarreia e vômito, porém essas toxicidades eram relativamente bem controladas

com a utilização de medicações concomitantes apropriadas.

Com base nos resultados de fase I, um estudo multicentro, placebo controlado, duplo­cego, randomizado com o

toceranib foi realizado posteriormente em cães com mastocitomas graus 2 e 3. A taxa de resposta global para todos os 145

cães foi de 42,8% (21 RC, 41 RP) com estabilização da doença em 16 deles. Cães cujos mastocitomas tinham mutações no

Kit foram mais propensos a responder ao toceranib frente àqueles sem a presença da mutação (69% vs 37%). O efeito do

toceranib em mastocitomas sem a mutação no Kit ocorre possivelmente pelo fato de que o bloqueio mesmo normal do Kit

pode induzir a célula à apoptose, bem como a efeitos antiangiogênicos do fármaco sobre o suprimento vascular do tumor. O

tratamento com o toceranib foi continuado em quase 25% dos cães por mais de 6 meses e demonstrou resultado positivo

prolongado nesses casos. Cães sem metástases linfonodais tiveram melhor taxa de resposta (67%) em relação àqueles com

comprometimento linfonodal, com 46% de taxa de resposta.

Após sua aprovação em 2009, toceranib foi utilizado para tratar uma variedade de tumores sólidos em cães, em grande

parte, pacientes que haviam falhado em responder a uma terapia prévia ou em casos de doença metastática. Uma análise

retrospectiva de seu uso “extrabula” (of ­label) forneceu evidências de atividade biológica em adenocarcinoma do saco anal,

osteossarcoma metastático, carcinoma de tireoide, carcinoma de cabeça e pescoço e carcinoma nasal. Foram observados

benefícios clínicos do tratamento em 63 dos 85 pacientes tratados com o toceranib (74%) com dois pacientes com RC, 18

com RP e 43 com doença estável, demonstrando evidências preliminares de que toceranib pode ter atividade biológica

contra certos tumores sólidos, embora estudos prospectivos sejam ainda necessários para definir seus verdadeiros efeitos.

Dos 32 cães com adenocarcinoma de saco anal tratados com toceranib, 78% (n = 25) apresentavam terapia anterior

(cirurgia, quimioterapia, radioterapia ou uma combinação destes). Metástases estavam presentes em 87,5% (n = 28) desses

pacientes, incluindo linfonodos sublumbares (n = 25), pulmão (n = 9), fígado (n = 2) e em outros locais (n = 11). A dose

média utilizada de toceranib foi de 2,81 mg/kg (variando entre 2,2 e 3,25 mg/kg). A maioria dos cães (22 de 32 ou 68,8%)

foi tratada com protocolo de segunda, quarta, sexta­feira (seg/qua/sex) e o restante o recebeu em dias alternados (n = 8) ou

2 vezes/semana (n = 2). Foi observada resposta parcial em 25% desses pacientes (8%), 62,5% de doença estável (n = 20),

com uma taxa de benefício clínico em 87,5% desses pacientes. A duração média de RP foi de 22 semanas (1 a 40 semanas)

e a duração média de doença estável foi de 30,5 semanas (10 a 47 semanas). Houve uma duração média de 25 semanas de

tratamento para todos os 32 cães tratados com toceranib.

Dos 23 cães com osteossarcoma metastático tratados com toceranib, quase todos (21 entre 23) foram submetidos à

cirurgia para remover o tumor primário e receberam quimioterapia anterior ao desenvolvimento da metástase. A dose média

de toceranib utilizada foi de 2,7 mg/kg (2,3 a 3,25 mg/kg). Cerca de metade dos cães (13 entre 23 ou 56,5%) foram

tratados com protocolo (seg/qua/sex) com o restante recebendo fármacos EDA. Dos 23 cães tratados, 1 (4,3%) apresentou

RP e 10 (43,5%) apresentaram doença estável, com uma taxa de benefício clínico de 47,8%. E, com este último, a duração

média do tratamento foi de 24 semanas.

Entre os 15 cães com carcinoma da tireoide tratados com toceranib, 10 tinham recebido terapia prévia, incluindo cirurgia

(n = 4), quimioterapia (n = 7) e radioterapia (n = 3). O tumor primário estava presente em 13 cães; já 9 cães tinham doença

metastática pulmonar e 1 tinha doença metastática em fígado e baço. A dose média utilizada de toceranib foi de 2,75 mg/kg

(2,47 a 3,25 mg/kg). Mais da metade dos cães (9 entre 15 ou 60%) foi tratada com protocolo (seg/qua/sex) com o restante

e recebeu fármacos EDA (n = 5) ou a cada 3 dias (n = 1). Dos 15 cães tratados, 4 (26,7%) apresentaram RP e 8 (53,3%)

doença estável com uma taxa de benefício clínico de 80%. A duração média do tratamento para os 12 cães que

apresentaram benefício clínico foi de 24,5 semanas.

Nesse estudo, havia 7 cães com carcinoma nasal elegíveis para inclusão na análise. A maioria (n = 4) recebeu

radioterapia prévia. Dois pacientes apresentavam metástases em linfonodo, enquanto um cão apresentava metástase

pulmonar. A dose média utilizada foi de 2,67 mg/kg (2,4 a 3,2 mg/kg). Seis dos sete cães foram tratados em uma

programação (seg/qua/sex) e apenas 1 recebeu o medicamento EDA. A mensuração da resposta de tumores nasais à terapia

é difícil de se avaliar sem tomografia computadorizada e apenas 2 entre 7 cães tinham imagens realizadas após o início de

tratamento com toceranib. Porém, para aqueles cães sem tomografia computadorizada repetida, a evidência da atividade

biológica foi considerada positiva se os sinais clínicos melhorassem (epistaxe e obstrução nasal), e estes cães foram

considerados possuidores do benefício clínico da terapia. Dos dois cães que tiveram exames de imagens repetidos, um

tinha um RC e o outro doença estável. Desses pacientes, 71,4% apresentaram benefício clínico da terapia. A duração média

do tratamento para estes cães foi de 18 semanas (12 a 20 semanas).

Dois estudos recentes avaliaram a resposta de pacientes com hemangiossarcoma esplênico e osteossarcoma tratados com

toceranib após o término da quimioterapia convencional. No estudo realizado em pacientes com hemangiossarcoma

esplênico (estádios I e II), os pacientes foram submetidos a esplenectomia e tratamento com toceranib como terapia de

manutenção após o término de cinco ciclos de doxorrubicina a cada 14 dias. Dos 31 pacientes que não apresentavam

metástases ao término dos cinco ciclos de doxorrubicina e que foram submetidos ao tratamento com toceranib (3,25 mg/kg

EDA) como terapia de manutenção, 25 apresentaram metástases, média de sobrevida de 172 dias e tempo livre da doença

de 138 dias. No estudo realizado em pacientes com osteossarcoma, os pacientes foram submetidos à amputação e

randomizados para receber tratamento com toceranib, ciclofosfamida e piroxicam ou apenas ciclofosfamida e piroxicam

como terapia de metronômica após o término de quatro ciclos de carboplatina a cada 21 dias. Foram incluídos no estudo 81

pacientes que não apresentavam metástases ao término dos quatro ciclos de carboplatina. O grupo­controle (n = 35) foi

tratado com ciclofosfamida 10 mg/m

2 e piroxicam 0,3 mg/kg e outro grupo (n = 46) foi tratado com toceranib 2,75 mg/kg

EDA, ciclofosfamida 10 mg/m

2 EDA (dias alternados com os de toceranib) e piroxicam 0,3 mg/kg. Dos 81 pacientes

iniciais, apenas 20 terminaram o protocolo do estudo. A grande maioria foi excluída em virtude do aparecimento de

metástases ou do não cumprimento das exigências do estudo por parte dos proprietários. Ambos os estudos não

demonstraram benefícios no aumento do tempo livre de doença, nem na sobrevida geral dos pacientes submetidos ao

tratamento de manutenção com toceranib após o término da quimioterapia convencional.

Toceranib em gatos

Uma análise retrospectiva que avalia a atividade do toceranib em diversos tipos tumorais em felinos foi realizada a fim de

verificar a taxa de resposta mensurável objetiva. Quarenta e dois gatos foram tratados com uma dose média de 2,8 mg/kg,

3 a 4 vezes/semana (doses variando entre 1,67 e 4 mg/kg). Os tipos tumorais tratados incluem 13 carcinomas

espinocelulares (CEC), oito prováveis sarcomas associados ao local de injeção (SALI), seis mastocitomas, seis

carcinomas, quatro carcinomas de glândula mamária, três sarcomas e um mieloma múltiplo. A resposta tumoral foi

adequadamente avaliada em 13 CEC, sete SALI e quatro mastocitomas. Para os CEC, 8% dos pacientes demonstraram

uma resposta objetiva e a taxa de resposta biológica (TRB) foi de 54%, incluindo um com reposta completa e seis com

doenças estáveis. A taxa de resposta objetiva para os SALI foi de 42,9% e a taxa de resposta biológica foi de 71% (três RP

e dois DP). Foi avaliada resposta em quatro gatos com MCT. A taxa de resposta objetiva foi de 33%, e a taxa de resposta

biológica foi de 100%. Os efeitos adversos nos 15 gatos incluíram anorexia e perda de peso (6), vômitos (5), necrose

tumoral/ulceração (2) e elevação das enzimas hepáticas, claudicação, febre e diarreia (1). A partir desses dados, é possível

verificar que o toceranib pode ter atividade biológica contra CEC, SALI e mastocitomas em felinos, porém estudos

prospectivos são ainda necessários para definir sua real atividade nessas neoplasias.

Toceranib e piroxicam | Resultados de um estudo de fase I

Existe um grande interesse na utilização de anti­inflamatórios não esteroidais (AINEs) para o tratamento do câncer em cães

e gatos, não apenas para o manejo da dor relacionada ao câncer, mas também como parte de protocolos de quimioterapia

metronômica. Um dos anti­inflamatórios mais utilizados em protocolos de quimioterapia metronômica é o piroxicam, um

inibidor misto de COX­1/COX­2. Piroxicam demonstrou atividade como agente único em alguns carcinomas e é

rotineiramente utilizado em combinação com a ciclofosfamida em dose baixa com uso contínuo. Tendo em vista o fato de

que tanto o toceranib quanto os anti­inflamatórios não esteroidais exibem um limite de toxicidade gastrintestinal, seria

previsível que a combinação desses fármacos poderia resultar em maior efeito adverso e, portanto, impediria a utilização

delas em conjunto. Um teste clínico de fase I foi realizado em cães portadores de neoplasia (não sendo mastocitoma) para

estabelecer a segurança da combinação. Cinco grupos de doses crescentes – incluindo dosagem de bula aprovada para

toceranib e dosagem­padrão para piroxicam – foram testados sem que se observasse uma frequência de toxicidade

limitante. Portanto, a combinação de doses­padrão de ambos os medicamentos (toceranib, 3,25 mg/kg, EDA + piroxicam

0,3 mg/kg/dia) foi considerada segura. Além disso, várias respostas antitumorais foram observadas nesse estudo clínico.

Toceranib e vimblastina | Resultados de um estudo de fase I

Há um interesse crescente na combinação de toceranib com agentes quimioterápicos. Um teste clínico de fase I foi

realizado para identificar um regime de dosagem apropriado, o qual combinava toceranib com vimblastina em

mastocitomas caninos. Esses dois medicamentos foram escolhidos para serem combinados, pois exibem atividade como

agente único em mastocitomas e não têm sobreposição de toxicidade primária (gastrintestinal para toceranib,

mielotoxicidade de vimblastina)

A toxicidade dose­limitante para a combinação de vimblastina e toceranib simultânea foi em virtude da neutropenia. A

dose máxima tolerada foi vimblastina (1,6 mg/m

2 a cada 2 semanas) concomitante com toceranib (3,25 mg/kg PO, em dias

alternados). A redução de 50% na intensidade da dose para vimblastina foi necessária com base na mielossupressão,

quando combinada com toceranib. Apesar da redução da vimblastina, 71% dos cães tiveram uma resposta objetiva ao

tratamento com a combinação dos fármacos. A mielossupressão e a atividade biológica significativa sugerem a

possibilidade de atividade adicional ou sinérgica, embora estudos prospectivos randomizados sejam ainda necessários para

definir adequadamente essa atividade.

Toceranib e lomustina

Recentemente, realizados dois trabalhos buscando avaliar a tolerabilidade e a resposta do uso concomitante do toceranib

com a lomustina. Primeiro, foi feito estudo fase I em cães com diversos tipos de neoplasias e, em seguida, um estudo

apenas em mastocitomas avaliando a resposta e o tempo livre de progressão. Foram selecionados três grupos de

escalonamento de dose iniciando com doses de 40 mg/m

2 de lomustina a cada 3 semanas concomitante com a utilização do

toceranib com dosagem de 2,75 mg/kg EDA PO. A dose limitante de toxicidade para essa combinação foi neutropenia.

Todos os pacientes submetidos ao tratamento com a lomustina em dosagens de 60 mg/m

2 desenvolveram grau 4 de

neutropenia (< 500 µℓ). A dosagem máxima tolerada estipulada da lomustina foi de 50 mg/m

2 a cada 3 semanas. Mesmo

que os testes fase I não tivessem o objetivo de avaliar a atividade do tratamento, nesse estudo houve uma taxa de reposta

objetiva de 38,4% e uma taxa de resposta biológica de 53,8%. Em outro estudo que avalia as taxas de resposta e o tempo

livre de progressão em 41 casos de mastocitomas irressecáveis, utilizando a dosagem de 50 mg de lomustina e 2,75 mg de

toceranib (seg/qua/sex) em ciclos de 21 dias, a taxa de resposta objetiva foi de 46% (4 respostas completas, 15 respostas

parciais), porém com uma sobrevida média geral, livre de progressão, de apenas 53 dias. Considerando­se comparável aos

resultados obtidos em estudos prévios com outros protocolos que utilizam medicamentos únicos.

Toceranib e radioterapia fracionada | Resultados de um estudo de tolerabilidade

Tanto a radioterapia como o toceranib têm atividade como agente único no tratamento de mastocitomas. Um teste clínico

prospectivo foi realizado em cães com mastocitomas irressecáveis, para determinar a eficácia, a tolerabilidade e o perfil de

eventos adversos do tratamento combinado de radioterapia hipofracionada com toceranib. Dezessete cães com

mastocitomas mensuráveis foram incluídos neste estudo. Todos receberam omeprazol, prednisona e difenidramina 72 h

antes de iniciar o toceranib, que seria, então, administrado a uma dose de 2,75 mg/kg (seg/qua/sex) por 1 semana antes de

iniciar a radioterapia. A taxa de resposta objetiva foi de 78% (53% RC, RP 24%) e em outros 12% dos cães a doença

permaneceu estável para uma taxa de benefício clínico de 90%. A toxicidade mais comum foi gastrintestinal (grau I). O

protocolo de radioterapia fracionada com toceranib foi bem tolerado na maioria dos cães e demonstrou eficácia a curto

prazo em um grande número de pacientes tratados. Porém, futuros ensaios clínicos serão necessários para determinar a

atividade a longo prazo da radioterapia combinada ao toceranib em cães com mastocitoma.

Precauções com a utilização do toceranib

O toceranib é capaz de causar disfunção vascular que pode levar a edema e tromboembolismo, incluindo tromboembolismo

pulmonar. Nesses casos, o fármaco deverá ser descontinuado até que os sinais clínicos e patológicos tenham se

normalizado. A medicação deverá ser interrompida temporariamente se o paciente apresentar anemia, azotemia,

hipoalbuminemia e hiperfosfatemia simultaneamente, reiniciando o tratamento com uma dose de redução de 0,5 mg/kg,

após 1 a 2 semanas, quando os valores tiverem melhorado e a albumina estiver > 2,5 g/dℓ. A interrupção temporária do

tratamento poderá ser necessário se qualquer um desses sinais ocorrerem: hematócrito < 26%, creatinina < 2 mg/dℓ ou

albumina < 1,5 g/dℓ. Em seguida, o tratamento deve ser reiniciado com uma redução da dose de 0,5 mg/kg uma vez que o

hematócrito esteja > 30%, creatinina < 2 mg/dℓ, e a albumina > 2,5 g/dℓ. O toceranib também deverá ser descontinuado

temporariamente se a contagem dos neutrófilos for ≤ 1.000/µℓ. Depois de 1 a 2 semanas, o tratamento deve ser retomado

também com uma redução na dose de 0,5 mg/kg, quando a contagem de neutrófilos estiver > 1.000/µℓ. Outras reduções e

ajustes na dosagem poderão ser necessários se uma neutropenia grave ocorrer novamente. Sua utilização também tem sido

associada à diarreia grave ou a sangramento gastrintestinal. Nesse caso, a necessidade de tratamento é imediata. Sempre é

recomendada a utilização de medicações concomitantes como anti­histamínicos e bloqueadores de H2 ao uso do toceranib

quando se trata de doença macroscópica. É possível considerar sua utilização antes de iniciar a terapia com o toceranib por

alguns dias ou por 1 semana.

Apresentação do Palladia

®

Existem três apresentações disponíveis do toceranib no mercado veterinário: 10, 15 e 50 mg. O frasco contém 30

comprimidos.

Masitinib mesilato (AB1010)

O masitinib é indiscutivelmente o inibidor do Kit mais específico disponível no mercado. Estudos in vitro demonstraram

sua mais afinidade e mais seletividade para receptor Kit quando comparado ao imatinibe. Essa natureza altamente seletiva

sugere uma maior segurança no tratamento frente ao outros inibidores de tirosinoquinase. O masitinib foi a primeira

terapia­alvo aprovada na Oncologia Veterinária, inclusive, registrada pela Agência de Medicina Europeia (EMEA), em

novembro de 2008 para o tratamento de mastocitomas irressecáveis graus 2 e 3. Diferentemente do toceranib, um fármaco

desenvolvido exclusivamente para o mercado veterinário, o masitinib é também utilizado em humanos. Infelizmente, pelo

fato de o laboratório AB Science ser pequeno frente à sua grande rival neste mercado, a Pfizer (agora Zoetis), grande parte

dos esforços em realizar novos estudos com o masitinib na Medicina Veterinária foi deixada de lado para se investigar sua

utilização em pacientes humanos. Vários estudos fase II estão sendo realizados no momento para câncer pancreático e para

o GIST em humanos.

Ação antineoplásica do masitinib

Além da inibição do Kit, o masitinib apresenta o potencial de ter como alvo receptores do fator de crescimento derivado de

plaquetas (PDGFRα/ß), Lyn e – em menor quantidade para receptores de fatores de crescimento – fibroblastos tipo 3

(FGFR3) e as vias da quinase de adesão focal (FAK) (Figura 21.1).

O efeito inibitório do masitinib sobre as formas normal (wild­type) e com mutação na justamembrama de receptores Kit

resulta na interrupção do ciclo celular e a apoptose de linhagens celulares dependentes da sinalização do Kit. O ligante do

receptor Kit, fator de células­tronco (stem cell factor – SCF), é um fator de crescimento crítico para os mastócitos,

essencial para a sobrevivência, proliferação, diferenciação, adesão e degranulação. Assim, o masitinib exerce ação

diretamente antiproliferativa e pró­apopitótica nos mastócitos por meio da inibição da sinalização do Kit (Figura 21.2) Há

evidências que demonstram que o recrutamento de células inflamatórias, especialmente quando há infiltração por

mastócitos, facilita o crescimento e a propagação do câncer por intermédio da produção de moléculas que aumentam a

capacidade de invasão tumoral. Portanto, a inibição da função dos mastócitos pode revelar benefício terapêutico na

contenção do crescimento de vários tipos de câncer, mesmo aqueles sem associação direta com a proliferação do

mastócitos.

Figura 21.1 Principais quinases alvos do masitinib e mecanismos de efeitos antineoplásicos. FAK = proteína quinase de

adesão focal; PDGFR = receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas. Adaptada de Ogilvie et al., 2011.

2

Além de sua propriedade antiproliferativa, o masitinib pode regular a ativação dos mastócitos por meio da sua

segmentação de Lyn e Fyn – componentes­chave das vias de transdução que levam a uma degranulação induzida pela IgE.

Como consequência da regulação negativa da atividade dos mastócitos pelo masitinib, há uma redução do leque de

mediadores liberados, incluindo fatores de crescimento endotelial vascular (VEGF), que, por sua vez, favorecem a

interrupção das vias de sinalização ainda não identificadas, bem como o processo da angiogênese. Acredita­se ainda que a

inibição da atividade da quinase Lyn também tem um potencial benéfico na prevenção contra metástases e na resistência às

drogas.

Figura 21.2 Demonstração da via de sinalização do c­Kit e a ação do masitinib sobre a inibição da sinalização. ADP =

adenosina difosfato; ATP = adenosina trifosfato.

O masitinib pode reduzir a angiogênese e aumentar a sensibilidade à quimioterapia e a disponibilidade no local do tumor

pela inibição do receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR). Estudos recentes têm sugerido que a

inibição de PGGFR­ß reduz a pressão intersticial tumoral e, portanto, aumenta a absorção de fármacos administrados

concomitantemente.

As FAK (quinases de adesão focal) influenciam a proliferação, sobrevivência e migração celular, e têm sido associadas à

progressão tumoral, metástase e quimiorresistência. O masitinib pode bloquear as vias das FAK nas células pela inibição

da atividade de fosforilação das FAK, sem bloquear suas atividades enzimáticas.

Resultados de estudos do masitinib em mastocitomas caninos

O registro de masitinib foi baseado no êxito de um teste clínico multicentro randomizado placebo fase III, incluindo 202

cães com mastocitomas graus 2 e 3, recrutados de 25 centros veterinários nos EUA e na França. Esse estudo demonstrou

que o masitinib retardou significativamente o tempo para progressão (TPP), ou seja, houve um aumento da TPP mediana

global em comparação com o placebo, com maior eficácia quando usado como terapia de primeira linha, independentemente

do fato de os tumores expressarem a forma mutante ou de wild­type Kit. Esses cães foram tratados com a medicação na

dosagem de 12,5 mg/kg PO 1 vez/dia e demonstraram maior tempo para progressão da doença (178 dias) contra os cães

que receberam placebo (75 dias). Masitinib não melhorou o tempo de sobrevida global em comparação com o placebo,

exceto no subgrupo de cães com mutações Kit. Nesse grupo, a sobrevivência com masitinib foi 417 dias contra 182 dias

com o placebo. Para avaliar melhor o impacto de masitinib a longo prazo na sobrevida dos cães com mastocitoma, aqueles

cães que se beneficiaram do tratamento no estudo de fase III foram inscritos em um programa de uso compassivo. Os

achados do estudo de acompanhamento demonstraram que masitinib aumentou significativamente as taxas de sobrevivência

entre 12 e 24 meses em cães com tumores iressecáveis, independentemente da mutação Kit. Cinquenta por cento (80 entre

160 cães) de toda a população tratada com masitinib apresentou redução tumoral ≥ 50% durante os 6 primeiros meses

versus 29% (12 entre 41 cães) do grupo placebo (p = 0,02).

Uma série de estudos de casos de cães que permanecem em acompanhamento por quase 5 anos apoia a alegação de que

masitinib pode representar uma terapia curativa para os cães. Esse estudo demonstrou que o controle da doença foi

altamente correlacionada com a sobrevivência a longo prazo, indicando que a estabilização do tumor também fornece

importantes benefícios clínicos. Essa conclusão introduz efetivamente um novo paradigma na Oncologia Veterinária de que

o controle da doença aos 6 meses foi altamente preditivo de sobrevivência a longo prazo, enquanto a resposta a curto prazo

em 6 semanas não foi.

Em outro estudo retrospectivo recentemente publicado, avaliou­se a resposta do masitinib (12 mg/kg/dia PO) em 26

pacientes com mastocitomas irressecáveis ou metastáticos. Desses 26 pacientes, 14 (54%) foram tratados como primeira

linha de tratamento e 12, como terapia de resgate. Demonstrou­se uma significativa diferença de resposta entre esses dois

grupos de pacientes. Com esses cães tratados como primeira linha de tratamento, observou­se 57% de taxa de resposta

objetiva frente a 25% de taxa de resposta objetiva para os cães tratados como terapia de resgate.

Masitinib em felinos

Um teste fase I para avaliação de tolerabilidade para felinos foi realizado com 20 gatos saudáveis, e o masitinib foi

administrado PO. Dez gatos receberam 50 mg de masitinib em dias alternados durante 4 semanas, e 10 animais receberam

50 mg de masitinib por dia durante 4 semanas. Como eventos adversos, foram observadas: proteinúria clinicamente

relevante em 2/20 (10%) dos gatos (ambos tratados diariamente) e neutropenia em 3/20 (15%) (em ambos os grupos de

tratamento). Um aumento na concentração de creatinina sérica e efeitos gastrintestinais adversos foram observados em

alguns gatos. Na grande maioria dos pacientes, a utilização do masitinib foi bem tolerada. Porém, estudos de administração

e farmacocinéticas a longo prazo são necessários para se avaliar a utilização de masitinib em gatos.

Masitinib associado a outros quimioterápicos

Infelizmente, até o presente momento não há nenhum teste fase I que avalia a segurança e a tolerabilidade da combinação

do masitinib com terapias tradicionais para o mastocitoma, como já foi realizado com o toceranib associado à lomustina e à

vimblastina. Alguns estudos com grupos pequenos de animais foram apresentados em eventos da Veterinary Cancer

Society. Em 2010, Ogilvie apresentou um pequeno estudo (n = 3) associando masitinib com carboplatina e masitinib com a

doxorrubicina. Concluiu­se que a dose máxima tolerada em cada protocolo dos fármacos se mantém a mesma utilizada

como agente único ou em associação com outros medicamentos.

Masitinib em outras neoplasias

Poucas informações a respeito de sua eficácia em outras neoplasias foram publicadas até o momento. As informações de

que se tem acesso referem­se, em grande parte, a relatos de casos ou comunicações pessoais. A falta de estudos

prospectivos limita sua indicação baseada em evidências de respostas para outras neoplasias. Um recente trabalho

apresentado no ECVIM em 2012 demonstrou a eficácia do masitinib em pacientes com linfoma de células T

epiteliotrópico. Esse é um estudo prospectivo no qual foi utilizado o masitinib como fármaco único, na dosagem de 12,5

mg/kg/dia PO (7,75 a 14,28 mg/kg) com o tempo médio de tratamento de 91 dias. Os efeitos colaterais foram

primariamente controlados com dose redução, utilizando 5 dias de terapia/2 dias sem e, se fosse necessário, descontinuação

do tratamento. A taxa geral de resposta foi de 72%, em que três pacientes (27%) obtiveram RC, cinco pacientes, RP e três

pacientes, doença progressiva. O tempo médio para a progressão da doença para os pacientes que obtiveram RC foi de 85

dias (35 a 126) e para os que obtiveram RP foi de 60,5 dias (43 a 84).

Masitinib in vitro

Alguns estudos in vitro demonstraram sua ação citotóxica em linhagens celulares caninas de hemangiossarcoma e

osteossarcoma, bem como em linhagens celulares metastáticas de SALI de felinos. Em um estudo bastante recente,

masitinib demonstrou uma reversão da resistência potencializando o efeito antiproliferativo da doxorrubicina em células

linfoides inibindo a função da glicoproteína­P.

Apresentação do Masivet

®/Kinavet

®

O masitinib está disponível em duas apresentações comerciais no mercado: 50 mg e 150 mg. Cada frasco contém 30

comprimidos.

Precauções com a utilização do masitinib

Os pacientes submetidos ao tratamento com o masitinib deverão ser cuidadosamente monitorados, podendo ser necessários

ajustes de dose ou descontinuação do tratamento. Avaliação hematológica, bioquímica e urinálise deverão ser realizadas

mensalmente. Com relação ao monitoramento da função renal, se os resultados semiquantitativos da urinálise forem

positivos (proteína > 30 mg/dℓ ), deverá ser realizada a determinação da relação proteína: creatinina urinária (RPC). O

tratamento deverá ser descontinuado se a RPC for maior que 2, creatinina 1,5 acima do limite superior de normalidade

(LSN), albumina menor que 0,75 do limite inferior de normalidade (LIN) ou se a ureia estiver 1,5 acima do LSN. Para o

monitoramento da síndrome de perda de proteínas, se os resultados semiquantitativos pela urinálise forem positivos

(proteína > 30 mg/dℓ), é importante determinar a RPC. Caso a RPC esteja maior que 2 ou a albumina esteja menor 0,75 do

LIN, deve­se interromper o tratamento até que os valores da albumina e da RPC voltem ao valor limite (RPC < 2 e

albumina > 0,75 ao LIN), podendo então reinstituir o tratamento com a mesma dose. Porém, se ocorrer uma segunda vez,

RPC > 2 ou albumina < 0,75 ao LIN o tratamento deverá ser descontinuado permanentemente. Outro fator importante para

se monitorar é anemia e/ou hemólise. O tratamento deverá ser descontinuado se o paciente apresentar anemia hemolítica, ou

seja, hemoglobina < 10 g/dℓ e hemólise (bilirrubina livre > 1,5 × ao LSN), e se o paciente apresentar anemia decorrente da

falta de regeneração, ou seja, hemoglobina < 10 g/dℓ e reticulócitos < 80.000/mm

3

. Com relação à toxicidade hepática e

neutropenia, caso ocorra um aumento da ALT ou da AST > 3 × ao LSN, ou uma diminuição da contagem de neutrófilos <

2.000/mm

3

, o tratamento deve ser modificado da seguinte forma: na primeira ocorrência, o tratamento deverá ser

interrompido até que os níveis de normalidade tenham retornado; em seguida, o medicamento poderá ser retomado com a

mesma dosagem. Se houver uma segunda ocorrência do mesmo evento, o tratamento deve ser interrompido até a resolução,

devendo, então, realizar uma dose­redução para 9 mg/kg/dia. Se houver uma terceira ocorrência do mesmo evento, o

tratamento deverá ser interrompido até a resolução novamente e deve­se, então, realizar uma doseredução para 6 mg/kg/dia.

O tratamento deverá ser descontinuado caso continue a se observar reações adversas com a dose de 6 mg/kg/dia. O

tratamento deve ser descontinuado permanentemente em caso de toxicidade renal, anemia hemolítica autoimune e/ou anemia

por falta de regeneração, bem como se persistirem sintomas de neutropenia grave e/ou vômitos graves após a redução da

dose.

Duração do tratamento

Os inibidores deverão ser descontinuados se houver significativo avanço da doença a despeito do tratamento. Pacientes com

doença estável podem ser tratados até o avanço da doença ou até que ocorram eventos em que seja necessária a

descontinuação do tratamento como discutido anteriormente. A grande questão que deve ser elucidada e para a qual ainda

não há resposta é a duração do tratamento para pacientes que demonstraram resposta completa e que não exibiram eventos

adversos restritivos de tratamento. Não existe literatura que suporte a suspensão da medicação após determinado tempo de

resposta completa (p. ex., 6 meses), bem como em relação à diminuição da dose ou aumento de intervalo de tempo entre as

doses. A AB Science se posiciona a respeito recomendando a descontinuação do tratamento após 6 meses de resposta

completa. Infelizmente, como em humanos, em grande parte dos casos há uma resistência ao fármaco e falha da terapia

com evolução da doença em animais. Pacientes podem demonstrar tanto respostas curtas como duradouras ao tratamento,

como demonstrado na Figura 21.3 de uma paciente Shar Pei que obteve resposta completa com aproximadamente 3

semanas de tratamento, porém teve doença progressiva após 3 meses do início do tratamento.

Precauções

Como ocorre com qualquer medicamento quimioterápico, os inibidores de tirosinoquinase também devem ser dispensados

ou receitados tendo em vista as normas de segurança com realização da administração da medicação, bem como cuidados

com excretas (fezes, urina e vômitos). Mulheres gestantes ou lactantes deverão ser instruídas em não administrar a

medicação. Recomenda­se utilizar luvas para a administração da medicação ao paciente e lavar as mãos logo em seguida.

Os comprimidos não deverão ser partidos.

Dosagem

A dosagem preconizada do masitinib é de 12,5 mg/kg/dia e do toceranib de 3,25 mg/kg em dias alternados ou no esquema

de seg/qua/sex.

Resistência à terapia

A resposta das células tumorais aos inibidores de pequenas moléculas na presença de determinada desregulação proteica é

muitas vezes surpreendente, com taxas de resposta objetiva frequentemente superiores a 50%, muito maiores do que o

tipicamente observado apenas com a quimioterapia convencional. Infelizmente, na maioria dos casos, essas respostas não

são duradouras (6 a 18 meses em média antes de uma recidiva). Os mecanismos que levam à resistência aos inibidores de

moléculas pequenas têm sido amplamente estudados e já são bem caracterizados para terapias específicas, como o imatinibe

e o erlotinibe, porém continuam sendo apenas parcialmente compreendidos para a grande maioria dos outros inibidores.

Em geral, existem mais do que uma alteração celular que contribuem para a resistência aos fármacos, o que dificulta o

1.

2.

desenvolvimento de estratégias para se prevenir ou contornar esta questão. Para pacientes em tratamento com o imatinibe, a

principal causa da recidiva é o desenvolvimento de mutações pontuais no domínio quinase da BCR­ABL, que, muitas

vezes, impede a ligação do imatinibe. Além disso, alguns pacientes podem desenvolver resistência por meio de uma

regulação positiva da BCR­ABL mRNA.

Figura 21.3 Paciente da raça Shar Pei com múltiplos mastocitomas em região de face antes (A) e 3 semanas após início

do tratamento com masitinib (B).

Considerações finais

O progresso na Biologia Molecular tem permitido maior compreensão de como a desregulação da transdução dos sinais em

células neoplásicas contribui para o crescimento descontrolado e a sobrevivência celular. Isso possibilita uma abordagem

terapêutica diferenciada das terapias convencionais contra o câncer, muitas vezes demonstrando resultados significativos

simplesmente como agente único no tratamento tanto em pacientes humanos como em animais. Sua utilização na rotina do

tratamento do paciente oncológico de Medicina Veterinária é recente. Alguns testes clínicos de fase I já vêm sendo feitos,

com resultados promissores, porém existem muitos estudos ainda a serem realizados e muitas questões ainda a serem

elucidadas, principalmente no que diz respeito a indicações “extrabula”, ou seja, para outras neoplasias diferentes do

mastocitoma. Outro ponto importante também é o da interação e combinação com as terapias tradicionais já existentes com

a intenção de buscar estratégias mais eficazes no tratamento do câncer em animais, que sejam menos propensas em resultar

na resistência aos medicamentos e sem aumentar a toxicidade no tratamento.

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■

Introdução

O câncer é um dos principais problemas de saúde pública mundial e uma das principais causas de morte entre crianças e

adultos. É também observado em cães e gatos, mas não existem ainda estatísticas descritas na literatura norte­americana

sobre essas ocorrências.

1,2 A comunidade científica, por sua vez, atenta­se para a relação entre o sistema imune e o

desenvolvimento e a progressão do câncer.

3

Como tratamento das neoplasias, a utilização de vacinas terapêuticas está se tornando realidade mesmo que, inicialmente,

apenas em modelos experimentais. Como resultado, várias evidências sugerem adicionar à imunoterapia a combinação de

tratamentos convencionais, como cirurgia, radioterapia e quimioterapia.

4 Modelos animais demonstraram que as células

TCD8+ e CD4+ têm papel importante na erradicação de tumores, e as células CD8+ lisam as células tumorais, já as células

CD4+ liberam citocinas e estimulam a forte resposta inflamatória na área do tumor.

5

Quando células normais se tornam malignas, são capazes de expressar antígenos que podem inibir a rejeição do sistema

imune pelo hospedeiro. Então, as células malignas podem se proliferar sem serem “observadas” pelo sistema imune.

6 As

células tumorais são usualmente pobres apresentadoras de antígenos – os quais expressam baixos níveis de antígenos de

complexo principal de histocompatibilidade (MHC, major histocompatibility complex) e coestimulador molecular – e

frequentemente apresentam algumas alterações no processo de antígenos ou no transporte, o que resulta na inabilidade de

apresentar antígenos tumorais para células T do hospedeiro.

1,6