Observação:apartirdo12

odia, repetiroesquemadurante6 meses. VO = viaoral.

Alguns autores mostraram que a associação da vimblastina com a prednisona e ciclofosfamida apresentou melhores

resultados quando comparada a protocolos que utilizaram a prednisona isolada, a prednisona associada à vimblastina, a

lomustina isolada e a clorambucila associado a prednisolona em pacientes com doença avançada.

A lomustina é um fármaco bastante utilizado na terapia antineoplásica de pacientes com mastocitoma e pode ser utilizada

como agente único na dose de 60 a 90 mg/m

2

, a cada 21 dias, em um total de duas sessões, com o objetivo de promover

citorredução (quimioterapia neoadjuvante). Pode ser, também, utilizada em associação com a vimblastina (Tabela 50.4)

como terapia adjuvante ou neoadjuvante. A citorredução, alcançada com fármacos antineoplásicos, normalmente apresenta

resposta temporária com duração média de 40 a 70 dias, sendo indicada a intervenção cirúrgica nesse período.

A lomustina é um agente alquilante, que atua inibindo a síntese de DNA e RNA, sendo um quimioterápico ciclo celular

inespecífico, cujos principais efeitos colaterais estão relacionados com alterações hematológicas, caracterizadas

principalmente pela neutropenia com nadir em torno de 5 a 7 dias, além de alterações gastrintestinais, entre outras.

Alguns autores avaliaram a eficácia da associação da vimblastina com a lomustina em pacientes com mastocitoma graus

II e III, bem como a tolerância dos pacientes aos fármacos. Foi observado que o protocolo foi bem tolerado pelos pacientes

e mostrou resultado satisfatório no controle da doença, visto que a duração da resposta foi maior em comparação a outros

protocolos.

Outro protocolo utilizado para o mastocitoma em cães associa a vimblastina com a lomustina e prednisona (Tabela 50.5).

Observou­se, então, que em 17 cães com mastocitomas irressecáveis houve resposta em 65% dos casos, sendo que cinco

pacientes apresentaram remissão completa e seis remissão parcial.

Tabela 50.4 Protocolo quimioterápico de associação da vimblastina com a lomustina para o tratamento de mastocitomas

em cães.

Dia Vimblastina2mg/m

2

, IV Lomustina60 a 90mg/m

2

, VO

1

o

X

15

o

X

IV = viaintravenosa; VO = viaoral.

Tabela 50.5 Protocolo quimioterápico de associação da vimblastina com a lomustina e prednisona para o tratamento de

mastocitomas em cães.

Semana Vimblastina 3,5mg/m

2

, IV Lomustina 70mg/m

2 Prednisona

1

a

X 2 mg/kg/SID/14dias

3

a

X 1 mg/kg/SID/14dias

5

a

X 1 mg/kg/SID/EDA

■

■

■

7

a

X

9

a

X

12

a

X

15

a

X

18

a

X

21

a

X

24

a

X

EDA = em diasalternados;SID = 1vezaodia.

A utilização de glicocorticoides como forma única de tratamento para o mastocitoma de cães ainda permanece

controversa com relação à indução de resistência a múltiplos fármacos. Os glicocorticoides produzem uma marcante

redução do número de mastócitos em mastocitomas e promovem alterações citoplasmáticas de vacuolização e aglutinação

de grânulos nas células remanescentes. A suscetibilidade dos mastocitomas poderia estar relacionada com a presença de

receptores glicocorticoides intracitoplasmáticos. Alguns autores observaram que a utilização da prednisona como único

fármaco no tratamento do mastocitoma foi capaz de induzir remissão parcial da neoplasia, contudo a duração da resposta

foi curta, visto que 81% dos pacientes apresentaram resposta máxima por 3 semanas.

Eletroquimioterapia

A eletroquimioterapia baseia­se na associação do processo de eletroporação com aplicação de quimioterápicos visando a

potencializar seu efeito citotóxico. Sua eficácia como forma única de tratamento tem sido comparada à eficácia da exérese

cirúrgica isolada e sua utilização de forma adjuvante à intervenção cirúrgica incompleta tem mostrado resultados

promissores, uma vez que 85% dos pacientes tratados com as duas modalidades terapêuticas apresentaram tempo médio

livre da doença de 52,7 meses. Como efeito colateral à utilização dessa técnica, foi relatada apenas a ocorrência de edema

local em dois pacientes dos 28 tratados com essa modalidade terapêutica.

Inibidores dos receptores tirosinoquinase

Como citado anteriormente, mutações no proto­oncogene c­ KIT levarão à fosforilação constitutiva do receptor Kit,

cursando com a proliferação celular descontrolada. Além de seu envolvimento no processo de multiplicação celular, os

receptores tirosinoquinase estão envolvidos no processo de angiogênese, por meio dos fatores de crescimento endotelial e

fator de crescimento derivado de plaquetas. Visto que a participação do receptor tirosinoquinase Kit já foi demonstrada em

mastocitomas caninos, inúmeros estudos têm sido conduzidos no intuito de desenvolver fármacos que possam inibir esses

receptores.

Nesse contexto, foram desenvolvidos os inibidores dos receptores tirosinoquinase – fármacos que bloqueiam a ligação

da molécula de ATP ao receptor por meio de um mecanismo de inibição competitiva que impede a fosforilação e o envio de

sinais para proliferação celular e angiogênese. E já que a utilização desses fármacos também atuará no processo de

angiogênese, pacientes que não apresentam mutação no proto­oncogene c­KIT podem beneficiar­se da utilização desses

inibidores, contudo a resposta à terapia tende a ser inferior quando comparada à resposta daqueles pacientes que

apresentam a mutação em c­KIT.

Alguns autores sugerem que esses fármacos sejam utilizados em casos de tumores resistentes a múltiplos fármacos,

tumores irressecáveis, tumores graus II e III avançados, presença de metástases, ocorrência de recidivas e como terapia de

resgate. As doses preconizadas são toceranib (Palladia®): 3,25 mg/kg, VO, em dias alternados; masitinib

(Kinavet®/Masivet®): 12,5 mg/kg, VO, 1 vez ao dia; e o imatinibe (Gleevec®): 5 a 10 mg/kg, VO uma vez ao dia.

Radioterapia

Em pacientes com mastocitoma, a radioterapia pode ser realizada previamente à cirurgia, no pós­operatório ou de forma

paliativa. Essa modalidade de tratamento foi extremamente efetiva na eliminação de remanescentes tumorais microscópicos

após excisão incompleta de mastocitomas graus I e II. Alguns autores descreveram resultados satisfatórios após a

■

1.

2.

3.

utilização da radioterapia em pacientes com mastocitoma grau II incompletamente excisados, visto que 94 a 97% desses

pacientes apresentaram 12 meses de sobrevida livre da doença. Resultados satisfatórios também já foram apontados em

mastocitomas grau III incompletamente excisados. É recomendado que a irradiação seja feita no local acometido pela

neoplasia e também no linfonodo regional, comprometido ou não, já que alguns autores relataram melhores resultados

quanto ao período livre de doença.

A radioterapia paliativa, por sua vez, também tem sido empregada no tratamento de cães com mastocitomas de grau

elevado não passíveis de excisão cirúrgica. Embora esse método possa resultar na melhora da qualidade de vida, não há

aumento significativo da sobrevida dos pacientes.

Alguns autores relatam a ocorrência de efeitos colaterais locais, como eritema, alopecia, hiperpigmentação e

espessamento da pele na região acometida, sem alterações mais graves compatíveis com a degranulação de mastócitos e

liberação de histamina.

Terapia de suporte

Pacientes diagnosticados com mastocitoma devem ser tratados previamente com fármacos que bloqueiem alguns ou todos

os efeitos decorrentes da liberação de histamina. Assim, os antagonistas dos receptores H1 (prometazina, difenidramina) e

os antagonistas dos receptores H2 (cimetidina, ranitidina e famotidina) podem ser utilizados de forma preventiva.

Alternativamente, o omeprazol pode ser empregado. Esse fármaco não é um antagonista H2 direto, mas inibe a bomba de

prótons das células parietais, necessária à secreção do ácido gástrico. O uso do sucralfato também é indicado para cães com

evidência de ulceração gastrintestinal. Esse agente reage com o ácido gástrico, formando uma substância altamente

condensada, viscosa e adesiva, que se adere às superfícies com ulcerações gástricas e duodenais. A barreira formada nesses

locais protege a úlcera das propriedades ulcerogênicas potenciais da pepsina, do ácido gástrico e da secreção biliar,

permitindo sua cicatrização. Em razão de o sucralfato interferir na absorção da cimetidina, tais fármacos devem ser

administrados separadamente, com intervalo mínimo de 2 h.

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Introdução

Os histiócitos são células que apresentam um precursor medular CD34+ em comum e se diferenciam em dois grandes

grupos: células dendríticas e macrófagos. As células dendríticas têm como função a apresentação de antígenos aos

linfócitos T. Podem ser subdivididas em células dendríticas de Langerhans, localizadas no epitélio da pele e dos tratos

respiratório, reprodutor e alimentar, e células dendríticas intersticiais, localizadas na região perivascular da maioria dos

órgãos, com exceção do sistema nervoso central, no qual estão restritas às leptomeninges e ao plexo coroide. Os

macrófagos, por sua vez, têm como principal função a fagocitose de partículas inertes, restos celulares e microrganismos.

Os distúrbios histiocíticos abrangem um amplo espectro de enfermidades caracterizadas por variados comportamentos

biológicos. Cães e gatos podem manifestar desde lesões não neo­plásicas reacionais até neoplasias benignas e tumores

malignos altamente agressivos. Em cães, as células dendríticas de Langerhans podem originar o histiocitoma e a

histiocitose de células de Langerhans, que compreendem uma forma disseminada da doença (Tabelas 51.1 e 51.2). Em

gatos, as células dendríticas de Langerhans podem originar a histiocitose pulmonar de células de Langerhans. As células

dendríticas intersticiais são responsáveis pela maioria dos distúrbios histiocíticos em cães e gatos, incluindo a histiocitose

reativa canina, o sarcoma histiocítico e a histiocitose progressiva felina. Os macrófagos geralmente estão associados a

distúrbios agressivos, como o sarcoma histiocítico de macrófagos.

Histiócitos e diferenciação histiocítica

Diversas citocinas e fatores de crescimento influenciam no desenvolvimento e na diferenciação dos histiócitos. O

crescimento das células dendríticas é influenciado pelo fator de crescimento estimulante de colônias granulocítica e

macrofágica, FLT3, stem cell fator, fator de necrose tumoral α, interleucina­4 e fator de crescimento de transformação β1.

O desenvolvimento e a diferenciação de macrófagos são influenciados pelo fator de crescimento estimulante de colônias

granulocítica e macrofágica e pelo fator de crescimento estimulante de colônia de macrófagos.

O desenvolvimento de anticorpos monoclonais direcionados à marcação de células dendríticas e macrófagos permitiu a

identificação dessas células em tecidos de cães e gatos e, consequentemente, o diagnóstico dos distúrbios histiocíticos

(Tabela 51.3).

Em razão da sua principal função – de apresentação de antígenos aos linfócitos T –, as células dendríticas expressam

molécula de CD1a que, com o complexo maior de histocompatibilidade (MHC classes I e II), são responsáveis pela

apresentação de peptídios, lipídios e moléculas glicolípidicas ao linfócito T. As moléculas de CD1a são mais específicas

para as células dendríticas, enquanto o MHC é amplamente expresso em uma variedade de células.

Tabela 51.1 Principais distúrbios histiocíticos em cães.

Histiócito Distúrbio

CéluladendríticadeLangerhans Histiocitoma

HistiocitosedecélulasdeLangerhans

Céluladendríticaintersticial Histiocitosereativa

Sarcoma histiocítico

Macrófago Sarcoma histiocítico hemofágico

Tabela 51.2 Principais distúrbios histiocíticos em gatos.

Histiócito Distúrbio

CéluladendríticadeLangerhans HistiocitomapulmonardecélulasdeLangerhans

Céluladendríticaintersticial Histiocitoseprogressivafelina

Sarcoma histiocítico

Macrófago Sarcoma histiocítico hemofágico

Tabela 51.3 Principais marcadores imuno­histoquímicos utilizados no diagnóstico dos distúrbios histiocíticos.

Anticorpo Histiocitoma Histiocitose

reativa

Sarcoma

histiocítico

Sarcoma

histiocítico

hemofágico

CD18 + + + +

E-caderina + – – –

CD1a* + + + – oubaixa

expressão

MHCII + + + +

Thy-1(CD90) – + – –

CD11c* + + + –

CD11d – – – +

*Realizadoapenasem material congelado.

O complexo de β­integrinas (CD11/CD18) é importante no processo de adesão celular e está expresso em todos os

leucócitos. São moléculas heterodiméricas que consistem de uma única subunidade β (CD18 ou β2) e quatro subunidades

CD11 (CD11a, CD11b, CD11c e CD11d). O CD18/CD11c é expresso em células dendríticas intersticiais e de Langerhans.

Macrófagos expressam CD11b ou CD11d, sendo este último específico para macrófagos residentes em sítios

hematopoéticos, como a polpa vermelha esplênica e a medula óssea. CD11d é um marcador específico para sarcomas

histiocíticos hemofágicos oriundos de macrófagos. Uma parcela de células dendríticas intersticiais da derme também

expressa CD11b.

O complexo de β­2 integrinas também é detectado em tecidos felinos, porém anticorpos monoclonais específicos para

CD11a e CD11c ainda não estão disponíveis para a espécie. CD11b e CD11d são detectados em reações cruzadas utilizando

anticorpos caninos. O CD18 canino e felino é detectado por anticorpos espécie­específicos e pode ser utilizado em tecido

parafinado, o que facilita a utilização no estudo dos distúrbios histiocíticos. O CD11b e o CD11c estão disponíveis apenas

em material congelado.

As células dendríticas de Langerhans se diferem das células dendríticas intersticiais da derme pela expressão de Ecaderina e por serem negativas a Thy­1 (CD90), que é um marcador positivo para células dendríticas intersticiais reativas.

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Distúrbios histiocíticos em cães

Histiocitoma cutâneo

Incidência e comportamento natural

Os histiocitomas são neoplasias benignas originárias de células de Largerhans comumente diagnosticadas em cães. São

tumores dinâmicos que apresentam rápido crescimento seguido de regressão espontânea em 1 a 4 meses. Esta regressão

está associada à imunidade antitumoral mediada por linfócitos, entretanto os fatores que determinam o início da regressão

tumoral permanecem desconhecidos. Estudos recentes sugerem que a redução da expressão da E­caderina está associada à

infiltração linfoide e consequente regressão dos tumores.

Essas neoplasias afetam preferencialmente cães jovens, com menos de 3 anos de idade, entretanto podem se desenvolver

em cães de qualquer faixa etária. As raças que apresentam maior risco para o desenvolvimento dessa neoplasia são Boxer,

Bulldog, Doberman Pinscher, Labrador Retriever, Rottweiler, Cocker Spaniel, Schnauzer e Scottish Terrier.

Sinais clínicos

Os histiocitomas apresentam­se como nódulos isolados, alopécicos, bem circunscritos, de 0,2 a 3 cm de diâmetro, de

consistência firme, coloração rósea ou avermelhada e abrangência epidermodermal. Podem estar associados à ulceração

cutânea e inflamação peritumoral. Em virtude de sua aparência, os histiocitomas são descritos como tumores com aspecto

de botão, que se localizam preferencialmente em região de cabeça, pavilhão auricular, pescoço e membros (Figura 51.1).

A ocorrência de histiocitomas múltiplos é também denominada histiocitose de células de Langerhans. É caracterizada

pelo envolvimento da pele, dos linfonodos e, raramente, dos órgãos internos. Nesses casos, as lesões podem persistir por

mais de 10 meses, antes da regressão espontânea. Um estudo revelou predisposição da raça Sharpei ao desenvolvimento

dessa forma da doença.

Diagnóstico

A biopsia aspirativa com agulha fina, seguida de avaliação citopatológica, frequentemente confere o diagnóstico presuntivo

dos histiocitomas cutâneos. Avaliação histopatológica e imuno­histoquímica podem ser necessárias em histiocitomas

disseminados ou tumores que não tenham regredido espontaneamente. A aparência histológica dos histiocitomas é

extremamente variável, dependendo do tempo de evolução do tumor e do grau de inflamação secundária. Figuras mitóticas

são numerosas, entretanto, atipia nuclear e formas multinucleadas são raras. Densos agregados de plasmócitos e linfócitos

maduros são comumente observados. As células de Langerhans expressam CD1a, MHC­ II, CD11c e E­caderina. A

imunomarcação para Thy­1 e CD4 é negativa.

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Figura 51.1 Apresentação clínica do histiocitoma cutâneo. Nódulo alopécico, bem circunscrito, eritematoso, localizado em

lábio inferior de cão da raça Bernese Mountain Dog (A) e em membro pélvico de cão da raça Boxer (B).

Tratamento e prognóstico

A observação sem tratamento pode ser indicada para a maior parte dos histiocitomas, em virtude de sua capacidade

dedescartar o envolvimento sistêmico regressão espontânea. Terapias imunossupressoras, incluindo o uso de

corticosteroides, são contraindicadas por prejudicarem a regressão tumoral mediada por linfócitos. A excisão cirúrgica ou a

criocirurgia podem ser recomendadas em tumores que estejam promovendo desconforto ao paciente. O prognóstico dos

histiocitomas é bom, exceto nos casos de histiocitose de células de Langerhans que eventualmente não regridem

espontaneamente e podem proporcionar complicações no manejo de extensas áreas de ulceração tumoral.

Histiocitose reativa

A histiocitose reativa caracteriza­se pela proliferação não neo­plásica de células dentríticas intersticiais. De acordo com a

localização das lesões, é classificada em histiocitose cutânea (HC) e histiocitose sistêmica (HS). A etiopatogenia dessas

afecções permanece desconhecida, entretanto acredita­se na ocorrência de um desequilíbrio nos mecanismos de resposta do

sistema imune.

Histiocitose reativa cutânea

Incidência e comportamento natural

A HC foi descrita em 1986 como um distúrbio proliferativo de histiócitos caracterizado pelo desenvolvimento de nódulos,

placas, úlceras ou crostas na pele e no tecido subcutâneo, sem envolvimento sistêmico. A idade dos pacientes afetados pode

variar entre 2 e 11 anos, sem predisposição sexual. Um estudo realizado em 32 cães sugeriu maior incidência da

histiocitose reativa em cães das raças Golden Retriever, Dogue Alemão e Boiadeiro das Flandres.

Sinais clínicos

A HC pode apresentar­se como lesões isoladas (Figura 51.2) ou multifocais (Figura 51.3), localizadas em cabeça, pavilhão

auricular, plano nasal, mucosa nasal, membros, escroto e tronco. As lesões, por sua vez, podem apresentar­se como

nódulos, placas, úlceras ou crostas, de crescimento lento ou acelerado. Estudo recente revelou que 10 dos 32 cães avaliados

apresentavam lesões envolvendo as narinas ou o plano nasal, sendo estas acompanhadas por edema, eritema,

despigmentação e respiração estertorosa.

Diagnóstico

O diagnóstico da histiocitose cutânea é estabelecido mediante o histórico do paciente, os sinais clínicos e a avaliação

histopatológica e imuno­histoquímica das lesões. Os principais diagnósticos diferenciais incluem histiocitoma, linfoma

cutâneo, mastocitoma e enfermidades piogranulomatosas. Na avaliação histopatológica, observa­se um infiltrado de

grandes histiócitos difusamente dispersos na derme, acompanhados por neutrófilos e linfócitos. Figuras de mitose são

ocasionais. Na avaliação imuno­histoquímica, as células dendríticas intersticiais expressam CD1a, CD11c, MHC­II, Thy­1

e CD4, mas são negativas para E­caderina. Frente ao diagnóstico histopatológico e imuno­histoquímico de histiocitose

reativa, devem ser realizados exames complementares, incluindo hemograma, perfil bioquímico sérico, radiografia de tórax

e ultrassonografia abdominal, para descartar o envolvimento sistêmico (HS).

Figura 51.2 Histiocitose cutânea reativa em cão. Lesão nodular, eritematosa, alopécica, localizada em narina direita.

Imagem cedida por Marconi Rodrigues de Farias.

Figura 51.3 Histiocitose cutânea reativa em cão da raça Golden Retriever. A. Lesão alopécica, bem circunscrita, localizada

em região de face. B. Múltiplas placas eritematosas, disseminadas em região do tronco.

Tratamento e prognóstico

Existem poucos relatos que avaliam a resposta ao tratamento da histiocitose cutânea. Ocasionalmente, alguns animais

podem apresentar regressão espontânea das lesões. A excisão cirúrgica proporciona resultados satisfatórios em um número

limitado de animais, sendo frequente o surgimento de novas lesões.

Em razão do fato de ser um distúrbio no sistema imune, o uso de corticosteroides sistêmicos acompanha índices de

remissão em cerca de 50% dos casos. A maioria dos animais tratados com prednisona oral necessitam de terapias de

manutenção a longo prazo, para que não ocorram recidivas. As doses utilizadas de prednisona variam de 0,5 a 2 mg/kg a

cada 24 h.

Fármacos imunossupressores, como azatioprina e ciclosporina, são recomendados em lesões refratárias a

corticosteroides, ou cães com efeitos deletérios associados ao uso prolongado de prednisona oral. Esses fármacos podem

ser associados a ácidos graxos essenciais e vitamina E. Um relato de caso de histiocitose cutânea em um cão, da raça

Cocker Spaniel, de 12 anos de idade, apresentando lesões nodulares, alopécicas, eritematosas e ulceradas, localizadas em

■

região interdigital, revelou remissão completa com terapia com cliclosporina oral, na dose de 5 mg/kg a cada 24 h, durante

6 meses. O paciente não apresentou efeitos colaterais com o tratamento.

Estudo recente demonstrou resposta terapêutica satisfatória com o uso de tetraciclina e niacinamida, na dose de 250 mg a

cada 8 h, para cães com peso inferior a 10 kg, ou na dose de 500 mg a cada 8 h, para cães com peso superior a 10 kg.

Estudos anteriores revelaram que a associação de tetraciclina e niacinamida garante efeitos imunorreguladores. Os efeitos

colaterais associados a essa terapia incluem anorexia, letargia, vômito e diarreia.

O prognóstico da histiocitose cutânea é reservado em virtude do elevado índice de recorrência das lesões e da

necessidade de terapia imunossupressora a longo prazo. Entretanto, o índice de óbito associado à enfermidade é

extremamente baixo.

Histiocitose reativa sistêmica

Incidência e comportamento natural

A HS é um distúrbio histiocítico proliferativo de ocorrência incomum em cães. A principal diferença da histiocitose

sistêmica em relação à histiocitose cutânea é o envolvimento simultâneo de múltiplos órgãos. As lesões são observadas

comumente na pele e no tecido subcutâneo, nas membranas mucosas, nas pálpebras, na esclera, nos linfonodos, no pulmão,

no baço, no fígado e na medula óssea. A HS manifesta­se preferencialmente em cães com idade entre 3 e 9 anos e das raças

Rottweiler, Golden Retriever e Bernese Mountain Dog.

Sinais clínicos

Os sinais clínicos variam de acordo com os órgãos afetados e a gravidade da doença. Anorexia, letargia, perda de peso,

linfonodomegalia, conjuntivite e dispneia são comumente associadas a nódulos, placas ou úlceras cutâneas.

Diagnóstico

As lesões cutâneas da histiocitose sistêmica são histologicamente semelhantes às lesões da histiocitose reativa cutânea, o

mesmo ocorrendo com o painel imuno­histoquímico. A aparência das lesões em outros órgãos consiste da proliferação

perivascular de grandes histiócitos associada a infiltrado de linfócitos, neutrófilos e eosinófilos. O diagnóstico definitivo é

estabelecido mediante os sinais clínicos e achados de exames complementares compatíveis com envolvimento sistêmico.

Anemia, trombocitopenia, monocitose e linfopenia são frequentemente relatadas.

Tratamento e prognóstico

As lesões associadas à histiocitose sistêmica raramente apresentam regressão espontânea. Terapias isoladas com

corticosteoides aparentemente são ineficazes a longo prazo. Já o uso de azatioprina ou ciclosporina proporcionou resposta

satisfatória em alguns animais. Porém, um estudo demonstrou indução de remissão em apenas 6 de 26 cães com

histiocitose sistêmica tratados com ciclosporina sistêmica ou doxorrubicina. Lesões oculares podem responder

favoravelmente à terapia tópica com ciclosporina A (0,2 a 1%). O prognóstico da HS é desfavorável em decorrência dos

episódios alternados de resposta terapêutica à recidiva dos sinais clínicos. Alguns animais, portanto, não respondem

favoravelmente às terapias imunossupressoras.

Sarcoma histiocítico

Incidência e etiologia

O sarcoma histiocítico é uma neoplasia maligna derivada de células dendríticas intersticiais. Outra forma da doença,

oriunda de macrófagos, é denominada sarcoma histiocítico hemofágico. O sarcoma histiocítico foi descrito primeiro em

cães da raça Bernese Mountain Dog, sendo sugerida uma associação familiar pela identificação de herança poligênica nessa

raça. Além dos Berneses, raças como Rottweiler, Golden Retriever e Flat­Coated Retriever são predispostas ao

desenvolvimento dessa neoplasia. Os sarcomas histiocíticos acometem preferencialmente cães de meia­idade a idosos,

porém já foram descritos em pacientes com menos de 3 anos.

Em um levantamento de dados realizado na Holanda sobre a causa de óbito de 1.092 cães da raça Bernese Mountain Dog

e 536 da raça Flat­Coated Retriever, foi observado que o câncer foi o responsável por 55,1% e 63,8% dos óbitos nessas

duas raças respectivamente, e que o sarcoma histiocítico representou 64,4% dos casos de câncer em Bernese Mountain Dog

e 46,4% em Flat­Coated Retriever.

Estudos recentes envolvendo cães das raças Bernese Mountain Dog e Flat Coated Retriever apontaram anormalidades

em importantes genes supressores de tumor, como o PTEN, o RB1 e o CDKN2A/B, que também são descritos em

sarcomas histiocíticos humanos e podem participar com outros genes do desenvolvimento tumoral.

Comportamento natural

Em razão da ampla distribuição das células dendríticas intersticiais no organismo, os sarcomas histiocíticos podem se

desenvolver em quase todos os tecidos. A forma de apresentação da doença pode ser localizada (originada em um único

órgão, com focos solitários ou múltiplos) (Figura 51.4) ou disseminada (com envolvimento de múltiplos órgãos).

Antigamente, utilizava­se o termo histiocitose maligna para descrever a forma disseminada da doença, entretanto o termo

mais aceito atualmente é sarcoma histiocítico disseminado.

Os principais órgãos acometidos por essa neoplasia são baço, linfonodos, fígado, pulmão, medula óssea, pele,

subcutâneo, musculatura esquelética, cérebro e região articular de ossos longos, embora existam relatos de envolvimento

do estômago, pâncreas, mediastino, cavidade nasal, cavidade oral, testículo, rins, próstata, glândulas adrenais e olhos. Em

relação à forma localizada da doença, esta parece ser mais comum em tecido subcutâneo de membros (Figuras 51.4 e 51.5),

enquanto a forma disseminada da doença ocorre mais comumente em baço, fígado, medula óssea, linfonodos e pulmão e

pele (Figura 51.6). Os índices de metástase variam entre 70 e 91% e o envolvimento linfonodal é um evento frequente em

virtude da capacidade circulante das células dendríticas intersticiais durante a apresentação de antígeno nos linfonodos

(Figura 51.7).

O sarcoma histiocítico em sistema nervoso central pode ser primário ou consequência de metástase de sarcoma

histiocítico disseminado. Como as células dendríticas intersticiais do sistema nervoso são restritas às meninges e ao plexo

coroide, esses tumores em geral se originam nas leptomeninges e se estendem para o cérebro. Geralmente, as lesões são

focais, apresentando­se como massas solitárias subdurais; menos comumente, apresentam­se como infiltrado difuso nas

meninges. Os sarcomas histiocíticos primários do sistema nervoso central (SNC) raramente causam metástases

extracranianas, porém é possível ocorrer metástase em SNC de sarcomas histiocíticos extracranianos. Na avaliação de 177

casos de neoplasias intracranianas secundárias, foi relatada a ocorrência de sete sarcomas histiocíticos. Em um trabalho

publicado sobre sarcomas histiocíticos em SNC, a raça Welsh Corgi Pembroke foi a mais predisposta (7/15 animais),

porém, em dados de revisão da Universidade de Davis, com mais de 70 casos de sarcoma histiocítico primário de SNC,

esta raça não foi representada.

Figura 51.4 Sarcoma histiocítico localizado na face plantar dos dígitos do membro pélvico de cão da raça Dobermann.

O sarcoma histiocítico articular geralmente é uma forma localizada da doença, que acomete a região intra­articular ou

periarticular de ossos apendiculares (Figura 51.8). As articulações do joelho e cotovelo são as mais afetadas, seguidas pela

articulação coxofemoral. Foi sugerida uma associação entre doenças articulares prévias e o desenvolvimento de sarcomas

histiocíticos neste local em cães da raça Bernese Mountain Dog. Em estudo retrospectivo com 35 casos de tumores

articulares, o sarcoma histiocítico representou 51,4% dos tumores nessa localização e os cães da raça Rottweiler foram os

mais prevalentes.

A ocorrência de sarcomas histiocíticos ósseos também é relatada. Um estudo avaliou 19 casos de envolvimento ósseo,

sendo que 15 animais apresentavam a forma disseminada e 4, a forma localizada da doença. As raças Rottweiler e Golden

Retriever foram as mais predispostas e as localizações mais frequentes foram as regiões periarticular, vertebral, úmero

proximal e costela.

Figura 51.5 Sarcoma histiocítico localizado em membro pélvico de cão sem raça definida. A. Massa envolvendo toda a

circunferência e extensão do membro pélvico, com área de ulceração na superfície craniolateral. B. Aspecto macroscópico

da face medial do membro pélvico acometida pelo tumor.

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Figura 51.7 Sarcoma histiocítico em cão. A. Radiografia abdominal revelando uma massa em região de retroperitônio com

envolvimento de linfonodo, em cão com diagnóstico de sarcoma histiocítico. B. Linfonodo (seta) e massa em região de

retroperitônio.

Figura 51.8 Sarcoma histiocítico articular em cão da raça Rottweiler. A. Aumento de volume na articulação fêmuro­tíbiopatelar. B. Aspecto macroscópico da lesão no exame de necropsia.

O envolvimento ocular em casos de sarcoma histiocítico foi avaliado em estudo envolvendo 26 casos, dos quais 11

apresentavam sinais sistêmicos da doença. As raças Rotweiller, Golden Retriever e Labrador Retriever foram as mais

acometidas pela doença. A presença de massa intraocular visível foi constatada em 10 dos 26 pacientes avaliados.

Sinais clínicos

Os sinais clínicos dos sarcomas histiocíticos costumam ser inespecíficos, incluindo anorexia, perda de peso e apatia. A

presença de linfadenomegalia é comum e muitas vezes pode ocorrer em sítios distantes do tumor primário. Outros sinais

clínicos são dependentes dos órgãos acometidos pela doença e do grau de infiltração tumoral.

Animais com envolvimento pulmonar geralmente apresentam tosse e dispneia. Sarcomas histiocíticos em SNC levam ao

desenvolvimento de convulsões, incoordenação e paralisia. Sinais de dor e claudicação são observados nos pacientes com

localização articular ou periarticular. Nos sarcomas histiocíticos ósseos, os sinais variam desde dor e claudicação até o

desenvolvimento de paralisia, quando ocorrem o acometimento vertebral e a compressão medular concomitante.

Os principais sinais clínicos descritos nos casos de sarcoma histiocítico intraocular foram exoftalmia, buftalmia, hifema,

cegueira, massas intraoculares, dor, secreção ocular, edema corneal, aumento da pressão intraocular, blefaroespasmo e

hiperemia conjuntival.

Diagnóstico

O diagnóstico do sarcoma histiocítico pode ser obtido por meio de achados citológico e histopatológico, entretanto o

diagnóstico definitivo em tumores pleomórficos, que têm características semelhantes às de carcinomas e neoplasias de

células redondas, necessita de avaliação imuno­histoquímica.

As células dos sarcomas histiocíticos geralmente são grandes, mononucleares e associadas à presença de células gigantes

multinucleadas. Apresentam anisocitose e anisocariose marcantes, os núcleos são redondos, ovais com nucléolo

proeminente, citoplasma moderado a abundante, levemente basofílico e vacuolizado. A presença de inúmeras figuras de

mitose e de figuras de mitose atípicas é comum. Algumas lesões podem se apresentar com células fusiformes, isoladas ou

combinadas com células mononucleares e células gigantes multinucleadas.

Os histiócitos neoplásicos expressam moléculas características das células dendríticas, como CD1a e MHC de classes I

e II, que são moléculas responsáveis pela apresentação de peptídios, lipídios e glicolipídios para os linfócitos T. Além dos

marcadores já citados, ocorre a expressão de CD11c/CD18, importantes moléculas de adesão no processo de apresentação

de antígenos. A marcação de CD18 é comum a todos os leucócitos, embora em diferentes graus de marcação, portanto fazse necessário excluir a origem linfoide de células marcadas com CD18 por meio da marcação com anticorpos mais

específicos para linfócitos, como CD3, CD79a e CD20.

Outro marcador imuno­histoquímico recentemente avaliado para sarcomas histiocíticos foi o CD204. Os autores

testaram a expressão de CD204 em 50 casos de sarcoma histiocítico e compararam com a expressão desse marcador em

outros 19 casos de sarcomas não histiocíticos e 62 casos de neoplasias de células redondas. Houve positividade em 100%

dos sarcomas histiocíticos e nenhum outro sarcoma apresentou marcação para o CD204. Apenas 1/62 casos (5,3%) de

neoplasias de células redondas foi positivo para o marcador, sugerindo que o CD204 é um marcador imuno­histoquímico

sensível e que pode ser usado em material parafinado.

Além da marcação imuno­histoquímica, a expressão do CD204 foi recentemente avaliada em preparados citológicos por

teste de imunocitoquímica. Foram avaliados dez casos de sarcoma histiocítico canino e 45 casos de outros tumores. Todas

as amostras citológicas de sarcoma histiocítico apresentaram marcação positiva em mais de 50% das células, enquanto

outros tumores deram negativo para esse marcador, sugerindo que este pode ser um exame de triagem rápido e sensível

para o diagnóstico da doença em cães.

Em razão do caráter invasivo e do elevado potencial metastático dos sarcomas histiocíticos, é importante o estadiamento

dos pacientes acometidos por essa neoplasia mediante exames laboratoriais de imagem.

Os principais achados das radiografias torácicas em casos de sarcoma histiocítico com envolvimento pulmonar são a

presença de lesões nodulares e o envolvimento de linfonodos esternais, mediastinais ou traqueobrônquicos. A presença de

infiltrado difuso ou efusão pleural é menos frequente. Os sarcomas histiocíticos ósseos geralmente cursam com lesões

líticas, porém a presença de lesões proliferativas também pode ser vista, assim como o aumento de volume dos tecidos

moles adjacentes.

As alterações ultrassonográficas mais frequentes são hepatomegalia, esplenomegalia ou presença de nódulos ou massas

nesses órgãos. O envolvimento de outros órgãos da cavidade abdominal assim como a linfadenomegalia marcante também

são achados possíveis no exame ultrassonográfico desses pacientes.

A avaliação hematológica por intermédio de hemograma e perfil bioquímico sérico também é recomendada. Anemia não

regenerativa e trombocitopenias leves a moderadas são comumente detectadas em animais com sarcomas histiocíticos, o

que difere da anemia regenerativa grave e trombocitopenia marcante detectadas em cães com sarcoma histiocítico

hemofágico. O mielograma pode revelar o infiltrado neoplásico na medula óssea, principalmente em cães portadores de

pancitopenias. Alterações na função hepática e hipercalcemia podem ser detectadas em exames bioquímicos.

Autores descrevem a presença de hiperferritinemia em cães portadores de sarcoma histiocítico, porém destacam que esse

é um achado laboratorial comum em portadores de linfoma, alterações inflamatórias hepáticas e anemias hemolíticas.

Tratamento e prognóstico

A evolução clínica do sarcoma histiocítico disseminado costuma ser rápida e fatal. A forma localizada da doença, se

diagnosticada de forma precoce, possibilitando a intervenção cirúrgica e o tratamento quimioterápico adjuvante, pode ter

prognóstico mais favorável.

Os sarcomas histiocíticos de localização periarticular estão relacionados com melhor prognóstico quando comparados a

outras localizações da doença. Em estudo comparativo envolvendo 19 cães com sarcoma histiocítico periarticular e 31 cães

com sarcoma histiocítico em outras localizações, a média de sobrevida dos pacientes foi de 391 e 128 dias,

respectivamente. Quando avaliados em relação ao estadiamento da doença, pacientes com sarcoma histiocítico periarticular

que não apresentavam metástase a distância no momento do diagnóstico apresentaram tempo médio de sobrevida de 980

dias, enquanto os animais com metástase tiveram tempo médio de sobrevida de 253 dias. Em relação aos sarcomas

histiocítico intraoculares, a sobrevida de 14 pacientes avaliados após enucleação variou de 5 dias a 6 meses.

A utilização de terapia local (cirurgia e/ou radioterapia), associada à quimioterapia antineoplásica com lomustina (60 a 90

mg/m²) para o tratamento de sarcoma histiocítico na forma localizada, resultou em aumento da sobrevida em estudo

realizado com 16 cães. O intervalo livre de doença foi de 243 dias e o tempo médio de sobrevida, de 568 dias.

A eficácia da lomustina (60 a 90 mg/m²) no tratamento dos sarcomas histiocíticos foi avaliada em 59 cães (56 cães com

doença macroscópica e 3 cães com doença residual). Dos 56 animais com doença macroscópica, a taxa de resposta ao

protocolo quimioterápico foi de 46% (5 remissões completas e 21 remissões parciais) e o tempo médio de resposta foi de

85 dias. O tempo médio de sobrevida dos animais que obtiveram resposta inicial (completa ou parcial) foi de 172 dias e

dos animais que não apresentaram resposta (doença estável ou progressiva) foi de 60 dias. Os 3 cães que apresentavam

doença residual no início da quimioterapia apresentaram recidiva da doença 164, 231 e 250 dias após o início do

tratamento, sendo que um cão veio a óbito após 568 dias e 2 animais estavam vivos 433 e 884 dias após o diagnóstico

inicial.

A administração de vinorelbina em regime paliativo foi avaliada em nove cães com sarcoma histiocítico. Neste estudo,

foram observados quatro casos de doença estável (por um tempo médio de 61 dias), um caso de remissão completa (com

tempo livre de doença e sobrevida de 162 e 227 dias, respectivamente), um caso de remissão parcial (com tempo livre de

doença e sobrevida de 771 e 1.264 dias, respectivamente) e três casos de doença progressiva.

■

Outros quimioterápicos, como a doxorrubicina e o paclitaxel, foram avaliados de forma isolada ou em um pequeno

número de animais, não existindo até o momento estudos em larga escala publicados sobre a eficácia desses fármacos no

tratamento do sarcoma histiocítico em cães.

Após a observação de que os bisfosfonatos apresentam efeitos deletérios sobre a viabilidade de macrófagos, um estudo

foi realizado avaliando a eficácia da combinação dos agentes quimioterápicos com os bisfosfonatos no tratamento in vitro

de células de linhagem de sarcomas histiocíticos caninos. Três linhagens celulares de sarcomas histiocíticos foram

incubadas com diversos agentes quimioterápicos isolados (doxorrubicina, clorambucila, vincristina, carboplatina,

lomustina) e também de forma isolada com alguns bisfosfonatos (clodronato, zoledronato, pamidronato, alendronato,

etidronato). Após esse procedimento, as mesmas linhagens celulares foram incubadas com todas as combinações possíveis

de quimioterápico e bisfosfonatos. Foi observada diminuição na viabilidade das células tumorais nas combinações de

vincristina e clodronato, doxorrubicina e zoledronato, doxorrubicina e pamidronato e doxorrubicina e alendronato. As

linhagens celulares tratadas com vincristina e clodronato e doxorrubicina com zoledronato apresentaram um aumento na

porcentagem de apoptose. Além desses efeitos sobre a viabilidade das células, o estudo demonstrou que a combinação de

vincristina e clodronato acarreta um bloqueio do ciclo celular das células neoplásicas de sarcomas histiocíticos caninos in

vitro e que a administração de zoledronato com a doxorrubicina aumenta a captação da doxorrubicina pelas células

neoplásicas testadas, aumentando o efeito antineoplásico desse fármaco. Os mecanismos envolvidos em todos esses

processos ainda não estão totalmente elucidados e os autores sugerem mais estudos sobre a utilização dessa combinação de

terapias no tratamento do sarcoma histiocítico canino.

Sarcoma histiocítico hemofágico

Incidência

O sarcoma histiocítico hemofágico é atualmente o único distúrbio histiocítico descrito em cães que se origina de

macrófagos, precisamente aqueles localizados na polpa vermelha esplênica e na medula óssea. Dados epidemiológicos de

estudo com 17 casos de sarcoma histiocítico hemofágico citam as raças Bernese Mountain Dog (6 casos), Golden Retriever

(4 casos), Rottweiler (3 casos) e Labrador Retriever (2 casos) como mais predispostas. A idade dos animais acometidos

nesse trabalho variou entre 2,5 e 13 anos e não houve predisposição sexual.

Comportamento natural e diagnóstico

Cães com sarcoma histiocítico hemofágico apresentam uma síndrome clínica diferente dos animais portadores de sarcoma

histiocítico de células dendríticas, sendo esta caracterizada por anemia hemolítica moderada a grave em razão da

eritrofagocitose pelas células neoplásicas e da trombocitopenia de consumo.

A presença de anemia hemolítica associada à trombocitopenia pode inicialmente confundir o diagnóstico com síndrome

de Evans, porém os testes de detecção de anticorpos antieritrocitários (Coombs) são negativos. Os cães portadores de

sarcoma histiocítico hemofágico geralmente apresentam moderada hiperbilirrubinemia, sem icterícia, nas apresentações

iniciais da doença. Outros achados laboratoriais importantes incluem hipoalbuminemia e hipocolesterolemia, provavelmente

secundários à produção de citocinas inflamatórias, como IL­6 e TNF­α, que diminuem a síntese hepática de albumina e

colesterol. Além dos achados descritos, é comum a ocorrência de alterações hemostáticas, como prolongamento do tempo

de tromboplastina parcial (TTP).

Os animais geralmente apresentam esplenomegalia difusa, sem a presença de grandes nódulos visíveis em baço e nos

sítios metastáticos, como pulmão e fígado. A avaliação citológica dos aspirados de baço e medula óssea de animais com

sarcoma histiocítico hemofágico pode revelar desde histiócitos bem diferenciados (principalmente na medula óssea) até

células com características neoplásicas marcantes, encontradas principalmente em baço. Mesmo nos casos em que as

células se apresentem bem diferenciadas, o comportamento da doença é agressivo, com invasão subsequente de pulmão e

fígado.

O exame histopatológico revela a presença de infiltrado difuso de histiócitos na polpa vermelha esplênica, com marcada

eritrofagocitose, acompanhados de focos de hematopoese extramedular, trombos e infarto. Nos casos metastáticos, há

presença de eritrofagocitose na vasculatura pulmonar, nos sinusoides hepáticos e na medula óssea. A formação de trombos

também é um evento comum em fígado e pulmão. O envolvimento dos linfonodos ocorre com menor frequência.

A identificação dos macrófagos mediante técnica imuno­histoquímica pode variar de acordo com o tecido envolvido.

Macrófagos expressam CD11b/CD18 (células de Kupffer, micróglia, células tipo A sinovial), porém macrófagos de sítios

hematopoéticos, como os que dão origem ao sarcoma histiocítico hemofágico, expressam moléculas de CD11d/CD18,

ambos marcadores disponíveis para serem usados em tecidos fixados em formalina. A expressão de CD1a, frequente nos

distúrbios histiocíticos de células dendríticas apresentadoras de antígenos, normalmente é fraca ou ausente nos macrófagos

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que dão origem ao sarcoma hemofágico, uma vez que a principal função dos macrófagos é a fagocitose e não a

apresentação de antígeno.

Tratamento e prognóstico

Tratamentos efetivos para o sarcoma histiocítico hemofágico ainda não foram estabelecidos e atualmente utilizam­se os

mesmos fármacos adotados para a variante de células dentríticas. O sarcoma histiocítico hemofágico está relacionado com

o pior prognóstico de todos os distúrbios histiocíticos, com tempo de sobrevida de 1 a 2 meses. Os fatores que contribuem

para o pior prognóstico incluem a grave anemia e o desenvolvimento de coagulopatias.

Histiocitoma fibroso maligno

O termo histiocitoma fibroso maligno refere­se a um grupo de tumores com características histológicas que se assemelham

tanto a histiócitos como a fibroblastos. O uso de técnicas de imuno­histoquímica permitiu delinear a linhagem do tumor. A

positividade para vimentina, desmina e S100 e a ausência de marcação para CD18 e CD11 permitiram diferenciá­lo dos

distúrbios histiocíticos descritos. Atualmente, o histiocitoma fibroso maligno não é considerado um distúrbio histiocítico, e

sim um sarcoma de tecidos moles.

Nódulos fibro-histiocitários esplênicos

O termo nódulos fibro­histiocitários esplênicos foi introduzido em 1998 com o intuito de fornecer informações para os

clínicos e patologistas a respeito de um complexo de alterações esplênicas de tipo indeterminado. Infelizmente, o termo

abrange diversas doenças com prognósticos distintos, desde processos reacionais até neoplasias mais agressivas,