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■

Introdução

O tratamento do câncer em cães e gatos evoluiu significativamente nas últimas décadas, principalmente em virtude do

aprimoramento das técnicas cirúrgicas e da utilização de protocolos de quimioterapia antineoplásica. Diversos fármacos

citotóxicos são utilizados rotineiramente na Oncologia Veterinária, empregados no tratamento de neoplasias

hematopoéticas, em terapias adjuvantes para o controle de micrometástases em potencial, na prevenção de recidivas de

tumores sólidos e no tratamento paliativo de tumores irressecáveis ou metastáticos.

Os baixos índices de cura e a ocorrência de efeitos adversos associados aos protocolos quimioterápicos convencionais

têm proporcionado o aumento de pesquisas em busca de outras opções terapêuticas, mais eficazes contra as neoplasias e

menos tóxicas ao paciente.

Uma das filosofias associadas à terapêutica oncológica sugere que o câncer é uma doença crônica e por este motivo deve

ser tratado como outras doenças crônicas. A partir dessa observação, protocolos contínuos utilizando baixas doses de

agentes citotóxicos, em intervalos curtos e regulares de administração, passaram a ser investigados como opção terapêutica

e receberam a denominação quimioterapia contínua em baixa dose ou quimioterapia metronômica. Esta última denominação

tem sido a mais utilizada, pois os protocolos metronômicos assemelham­se a um metrônomo, instrumento utilizado para

manter o ritmo musical constante e regular.

Mecanismo de ação

Quimioterapia convencional

A quimioterapia antineoplásica consiste na administração sistêmica ou regional de agentes citotóxicos, com o objetivo de

eliminar ou interromper a proliferação de células malignas. Atualmente, as modalidades de quimioterapia antineoplásica

incluem a quimioterapia convencional e a metronômica.

A quimioterapia convencional, também denominada quimioterapia em altas doses, baseia­se no princípio de que o índice

de morte celular está diretamente relacionado com a dose do fármaco utilizado. Os protocolos convencionais são baseados

no equilíbrio dinâmico entre a atividade citotóxica tumoral máxima e a toxicidade aceitável para o paciente. Os fármacos

antineoplásicos disponíveis não atuam de forma seletiva sobre as células tumorais, mas afetam células sadias que

apresentam elevados índices de divisão celular.

Uma vez que os protocolos convencionais empregam a dose máxima tolerada (DMT) pelo paciente, é necessário um

período de descanso após a administração do fármaco antineoplásico para permitir a recuperação dos tecidos sadios, de

forma a minimizar os efeitos adversos. Por esse motivo, os protocolos quimioterápicos convencionais envolvem a

administração de fármacos em intervalos de 7, 14, 21 ou 30 dias. As desvantagens do longo intervalo entre as doses

máximas toleradas dos agentes citotóxicos são o reparo dos danos celulares e a consequente repopulação das células

tumorais.

A ocorrência de efeitos adversos associados às altas doses de fármacos citotóxicos, que muitas vezes deixam os

pacientes mais debilitados do que a doença primária, pode resultar em baixa qualidade de vida durante o tratamento

antineoplásico. Em Medicina Veterinária, os efeitos adversos são menos aceitáveis do que na Medicina, podendo resultar

■

na administração de doses menores dos fármacos antineoplásicos em regimes quimioterápicos convencionais, relutância

para iniciar o tratamento quimioterápico antineoplásico ou desistência do protocolo terapêutico.

Quimioterapia metronômica

Protocolos de quimioterapia metronômica baseiam­se na utilização de fármacos antineoplásicos tradicionalmente

empregados em quimioterapia convencional, administrados VO, em baixas doses, intervalos curtos e regulares (Figura

17.1).

A ciclofosfamida tem sido o fármaco mais investigado em protocolos de quimioterapia metronômica. Em Medicina

Veterinária, também foram conduzidos estudos clínicos com clorambucila e lomustina. Capecitabina, metotrexato,

trofosfamida e etoposídeo têm sido utilizados em seres humanos com diferentes tipos de câncer.

O conceito de quimioterapia metronômica considera que os fármacos antineoplásicos alteram o microambiente tumoral

mediante efeitos antiangiogênicos e imunomoduladores, além dos efeitos citotóxicos que exercem sobre as células

neoplásicas (Figura 17.2). O baixo custo, a facilidade de administração e o menor tempo de permanência em ambiente

hospitalar também representam importantes vantagens desse protocolo terapêutico.

Figura 17.1 Dose e intervalo de administração dos fármacos antineoplásicos em protocolos de quimioterapia metronômica

em comparação a protocolos de quimioterapia convencional.

Figura 17.2 Efeitos da quimioterapia metronômica.

Efeitos citotóxicos

Um dos mecanismos responsáveis pelo benefício clínico obtido com a utilização da quimioterapia metronômica é o efeito

citotóxico dos fármacos sobre as células tumorais. Uma vez que a eficácia desses fármacos foi comprovada por meio da

utilização em doses elevadas, é necessário o estabelecimento das doses biologicamente efetivas de cada fármaco em

protocolos metronômicos.

Estudos prévios sugerem que as terapias metronômicas não têm grande capacidade de induzir apoptose, em decorrência

da utilização de baixas doses dos fármacos citotóxicos. Entretanto, a indução de senescência das células tumorais pode ser

um importante mecanismo de controle da proliferação tumoral nessa modalidade terapêutica.

Uma das estratégias da quimioterapia metronômica é a redução do intervalo de administração entre as doses dos

fármacos citotóxicos. O uso contínuo de fármacos antineoplásicos em doses biologicamente efetivas, administradas em

intervalos de 24 ou 48 h, proporciona baixos e contínuos níveis circulantes dos agentes citotóxicos, garantindo efeitos

antitumorais duradouros.

Efeitos antiangiogênicos

Angiogênese é o termo designado para denominar a formação de novos vasos sanguíneos a partir de um leito vascular

preexistente. O crescimento das neoplasias está condicionado a um aporte vascular adequado, uma vez que a sobrevivência

das células tumorais depende de quantidades apropriadas de oxigênio e nutrientes, bem como da habilidade celular de

eliminar toxinas. Sem o recrutamento de sua própria rede vascular, um tumor não pode exceder 2 mm de diâmetro. A

angiogênese constitui um pré­requisito não apenas para o crescimento contínuo do tumor primário, mas também para a

formação de metástases.

Nos últimos anos, a angiogênese tem sido considerada um importante alvo terapêutico na Oncologia. As células

endoteliais dos vasos tumorais são altamente sensíveis a fármacos citotóxicos, uma vez que se encontram em elevada

replicação celular para garantir a neoangiogênese tumoral. Quando se consideram os efeitos antiangiogênicos, a

desvantagem dos protocolos quimioterápicos convencionais em comparação com a quimioterapia metronômica relaciona­se

com o período de intervalo entre as doses dos fármacos antineoplásicos, que possibilita o crescimento e a substituição das

células endoteliais agredidas, promovendo apenas efeito antiangiogênico transitório.

Células endoteliais progenitoras são mobilizadas a partir da medula óssea para o microambiente tumoral durante o

processo de angiogênese. Essas células também são alvos diretos da quimioterapia antineoplásica. Os níveis de células

endoteliais progenitoras diminuem acentuadamente após quimioterapia com dose máxima tolerada, entretanto voltam a

aumentar durante o longo intervalo existente entre a administração dos quimioterápicos. Na quimioterapia metronômica, em

decorrência das contínuas doses dos fármacos citotóxicos, ocorre apoptose sustentada das células endoteliais progenitoras.

Além dos efeitos diretos sobre as células endoteliais dos vasos tumorais e as células endoteliais progenitoras, acredita­se

que a quimioterapia metronômica atue na modulação do balanço entre substâncias pró­angiogênicas e antiangiogênicas

presentes no microambiente tumoral. Pesquisas demonstraram elevação da trombospondina­1, um fator de crescimento

antiangiogênico, durante a quimioterapia metronômica com ciclofosfamida. Esses estudos sugerem que a quimioterapia

metronômica possa potencializar os efeitos pró­apoptóticos da trombospondina­1 sobre as células endoteliais dos vasos

tumorais, prolongando o efeito antiangiogênico.

Ainda não está bem estabelecido quais são os fármacos antineoplásicos que apresentam os melhores efeitos

antiangiogênicos. Estudos in vitro revelaram que doses extremamente baixas de paclitaxel e doxorrubicina são suficientes

para promover a inibição da proliferação das células endoteliais. Entretanto, o uso metronômico desses fármacos limitado

em decorrência da necessidade de administração intravenosa. Ciclofosfamida, metotrexato e capecitabina foram

investigados em diferentes estudos clínicos, e observou­se que esses fármacos promovem apoptose sustentada das células

endoteliais.

Fármacos inibidores da ciclo­oxigenase­2 também apresentam atividade antitumoral mediada pela inibição da

angiogênese. Estudos preliminares têm revelado que a atividade antitumoral de fármacos citotóxicos é potencializada pelos

anti­inflamatórios não esteroidais, como o piroxicam e o celecoxibe, em protocolos de quimioterapia metronômica.

Associações da quimioterapia metronômica com outras terapias antiangiogênicas, incluindo os anticorpos monoclonais

antiangiogênicos (bevacizumabe) ou fármacos inibidores de receptores tirosina quinase (toceranib ou masitinib), também

têm revelado melhores resultados em comparação com o uso isolado dos fármacos antineoplásicos em baixas doses.

Uma importante vantagem das terapias antiangiogênicas é o atraso ou a inibição da resistência a múltiplos fármacos

citotóxicos, já que essas terapias têm como alvo as células endoteliais geneticamente estáveis de vasos sanguíneos tumorais

recém­formados, em lugar das células tumorais geneticamente instáveis, que são propensas a sofrer mutação e desenvolver

resistência aos fármacos citotóxicos.

Efeitos imunomoduladores

O reconhecimento de antígenos tumorais envolve diferentes tipos celulares e moléculas do sistema imunológico. Em

tecidos neoplásicos, são encontrados macrófagos ativados, células NK, linfócitos T e imunoglobulinas. A eliminação das

células tumorais requer o envolvimento dos componentes da imunidade inata e da imunidade adaptativa, por meio da

geração de uma resposta imune humoral e celular integradas. Entretanto, tumores são capazes de desenvolver mecanismos

de resistência à resposta imunológica gerada pelo organismo e escapar do combate do sistema imune.

As células dendríticas são as principais células apresentadoras de antígenos do sistema imune. A diminuição do número

ou o bloqueio da atividade de células dendríticas podem resultar em deficiência na expansão ou ativação de linfócitos T

específicos. A quimioterapia convencional está associada à redução da viabilidade e do número de células dendríticas.

Estudos recentes indicam que doses baixas de determinados agentes antineoplásicos modulam positivamente o estado de

ativação e as funções das células dendríticas, otimizando a resposta imune antitumoral.

Os linfócitos T reguladores têm sido detectados em pacientes humanos e animais com diferentes tipos de câncer, sendo

responsáveis pela progressão tumoral em decorrência da supressão da atividade das células T citotóxicas, T auxiliares e

células NK. Pesquisas recentes têm demonstrado que fármacos antineoplásicos promovem a inibição dos linfócitos T

reguladores envolvidos nos mecanismos de tolerância imunológica induzida por tumores, entretanto, em doses máximas

toleradas, suprimem a imunidade do hospedeiro. A administração metronômica de ciclofosfamida oral tem induzido a

redução significativa do percentual de linfócitos T reguladores circulantes em humanos e animais com diferentes tipos de

neoplasia, preservando o número e a função dos demais linfócitos. Pesquisadores salientam que a manipulação

farmacológica com objetivo de reduzir e/ou inibir seletivamente os linfócitos T reguladores deve constituir o arsenal

terapêutico contra o câncer. Em estudo recente realizado em camundongos, constatou­se controle do crescimento tumoral

por meio da estimulação de linfócitos T citotóxicos secundária à depleção de linfócitos T reguladores com o uso da

quimioterapia metronômica com paclitaxel.

A imunoterapia constitui uma alternativa promissora para reduzir a ocorrência de recidivas e metástases tumorais. A

associação de vacinas antitumorais à quimioterapia metronômica pode ser uma alternativa para a estimulação da resposta

imune associada a efeitos citotóxicos e antiangiogênicos dos fármacos antineoplásicos. A administração metronômica de

paclitaxel associada à vacina antitumoral proporcionou atraso no crescimento tumoral e menores índices de metástases em

camundongos.